3/6/2013

1

ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΘΔΑΛΙΑ

Σκήκα Βηνρεκείαο θαη Βηνηερλνινγίαο

Πάγθξεαο - Γηαβήηεο

2

ANAΣΟΜΙΑ ΠΑΓΚΡΔΑΣΟ

3/6/2013

2

3

ΛΔΙΣΟΤΡΓΙΔ ΠΑΓΚΡΔΑΣΟ

• Γύν δηαθνξεηηθνί ηζηνί

– Μεγαιύηεξν ηκήκα εμσθξηλήο ηζηόο αιθαιηθό πγξό κε πεπηηθά έλδπκα

– Δθαηνληάδεο ρηιηάδεο

ζπζσκαηώκαηα ελδνθξηλώλ

θπηηάξσλ insulin, glucagon

θαη somatostatin

Λεηηνπξγία ηνπ Παγθξέαηνο• Σν εμσθξηληθό κέξνο ηνπ παγθξέαηνο εθθξίλεη:

– πεπηηθά έλδπκα

(ακπιάζε, ιηπάζε, ηξπςίλε, ρπκνηξπςίλε Α &

Β, θαξβνμππεηηδάζε Α &

Β, ειαζηάζε, θνιιαγνλάζε, θσζθνιηπάζε Α θαη

λνπθιετθά έλδπκα)

– έλα πγξό πινύζην ζε δηηηαλζξαθηθά

• Σν ελδνθξηλέο κέξνο ηνπ παγθξέαηνο εθθξίλεη ηελ

Ιλζνπιίλε θαη Γινπθαγόλε θαηεπζείαλ ζηελ θπθινθνξία

κε ηειηθό ζηόρν ην ήπαξ

3/6/2013

3

5

Δμσθξηλήο ιεηηνπξγία ηνπ

παγθξέαηνο;• Όπσο ην πεξηερόκελν ηνπ

ζηνκάρνπ πεξλάεη ζην ιεπηό έληεξν, 2 πξάγκαηα πξέπεη λα γίλνπλ:

– 1) Δμνπδεηέξσζε νμένο

– 2) Πέςε πξσηεηλώλ, ιηπώλ θαη πδαηαλζξάθσλ γηα λα κπνξέζνπλ λα απνξξνθεζνύλ ζηελ θπθινθνξία

– Έιιεηςε εμσθξηλνύο έθθξηζεο θαρεμία

6

Δθθξηζε από ην πάγθξεαοΜεγαιύηεξν κέξνο κεηά ηα γεύκαηα

Πεξίπνπ 2 Liters ηελ εκέξα

3/6/2013

4

7

ΔΛΔΓΥΟ ΔΞΩΚΡΙΝΟΤ

ΛΔΙΣΟΤΡΓΙΑ ΠΑΓΚΡΔΑΣΟΠλεπκνλν γαζηξηθό λέπξν

Παξάγεη εξέζηζκα κεη ά ην γεύκα

8

Όκωο πην ζεκαληηθν εξέζηζκα: νξκόλεο πνπ

εθθξίλνληαη από θύηηαξα ηνπ πεπηηθνύ:

Υνινθπζηνθηλίλε

εθξεηίλε

Γαζηξίλε

3/6/2013

5

9

Υνινθπζηνθηλίλε

Η έθθξηζε ηεο δηεγείξεηαη από ηελ

παξνπζία κεξηθώο πδξνιπκέλωλ

πξωηεΐλώλ θαη ιηπώλ ζην δωδεθαδάρηπιν

Η Υνινθπζηνθηλίλε ειεπζεξώλεηαη ζηελ

θπθινθνξία θαη δηεγείξεη ηελ έθθξηζε

πεπηηθώλ ελδύκωλ

10

εθξεηίλε

Η έθθξηζε ηεο δηεγείξεηαη από ηελ

παξνπζία νμέωλ ζην δωδεθαδάρηπιν

Έθθξηζε λεξνύ θαη δηηηαλζξαθηθνύ

3/6/2013

6

11

Γαζηξίλε

Δθθξίλεηαη από ην ζηνκάρη ζε απόθξηζε

ζην γεύκα δηεγείξεη ηελ έθθξηζε HCl ζην

ζηνκάρη

ην πάγθξεαο δηεγείξεη ηελ έθθξηζε

πεπηηθώλ ελδύκωλ

12

Παγθξεαηηθά έλδπκαΛνβώδε θύηηαξα πεξηέρνπλ zymogen

granules πνπ ελεξγνπνηνύληαη ζην ιεπηό

έληεξν

Απνζήθεπζε ζε αδξαλή κνξθή (γηαηί?)

Zymogen

granules in

acinar cells

3/6/2013

7

13

Παγθξεαηηθά έλδπκαΟκάδεο

Proteases (θρυψίνη, χυμοθρυψίνη)

Pancreatic Lipases

Amylases

14

Δλεξγνπνίεζε

Enterokinase

Έλδπκν ηεο βιελνγόλλνπ ηνπ εληέξνπ,

μεθηλάεη ηελ κεηαηξνπή ζηηο ελεξγέο

κνξθέο

Trypsinogen Trypsin

Enterokinase

3/6/2013

8

15

PROTEASESOnce trypsin is formed it activates

chymotrypsinogen, as well as additional

molecules of trypsinogen

The net result is a rather explosive

appearance of active protease once the

pancreatic secretions reach the small

intestine

16

Παγθξεαηηθή ιηπάζε

Βαζηθή κνξθή ιηπηδίωλ: ηξηγιπθεξίδηα

Γελ κπνξεί λα απνξξνθεζεί απεπζείαο

Πξέπεη λα πδξνιπζεί ζε

κνλνγιπθεξίδην θαη 2 ειεύζεξα ιηπαξά

νμέα

παγθξεαηηθή ιηπάζε

3/6/2013

9

17

Παγθξεαηηθή ιηπάζεΠξέπεη λα ππάξρνπλρνιηθά άιαηα γηα λαδξάζεη ε ιηπάζε θαη λααπνξξνθεζνύλ ηαπξνηόληα ηεο

Άξα ε απνξξόθεθε ηωλιηπηδίωλ εμαξηάηαη απόπάγθξεαο θαη ήπαξ

18

Παγθξεαηηθή ιηπάζεΦαξκαθεπηηθόο ζηόρνο γηα θαηαπνιέκεζε

παρπζαξθίαο

Οπζία orlistat (Xenical) αλαζηνιέαο

παξγθξεαηηθήο ιηπάζεο κεηωκέλε

απνξξόθεζε ηξηγιπθεξηδίωλ

3/6/2013

10

19

ΑκπιάζεΑκπιάζε πδξνιύεη άκπιν ζε καιηόδε

Τπάξρεη θαη ζην ζάιην

20

OTHER PANCREATIC

ENZYMES

The pancreas produces a host of other

digestive enzymes

Ribonuclease

Deoxyribonuclease

Gelatinase

Elastase

Digest collagen molecules of

connective tissue

3/6/2013

11

Δμσθξηλήο Βηνρεκηθόο Έιεγρνο• Δξγαζηεξηαθά ε εμσθξηλήο παγθξεαηηθή ιεηηνπξγία

ειέγρεηαη ζηνλ/α: – Οξόο – παγθεξαηνγελή θαη πξσηενιπηηθά έλδπκα

• Ακπιάζε & Ληπάζε: απμάλνληαη ζε βιάβεο ηνπ αδέλα αιιά θαη ζε απνθξάμεηο ηνπ παγθξεαηηθνύ πόξνπ

• Σξπςίλε: δύζθνιε αλάιπζε ιόγσ ησλ πνιιώλ αλαζηνιέσλ ηεο ηξπςίλεο πνπ ππάξρνπλ ζην νξό

– Παγθξεαηηθό Τγξό (Pancreatic Juice) (> 15mmol/30min)

• Ακπιάζε, Ληπάζε θαη Σξπςίλε

– Ούξα & Κόπξαλα

• Ακπιάζε θαη Ληπάζε ησλ νύξσλ απνηειεί ηελ πην έγθπξε πξνζέγγηζε γηα παζήζεηο ηνπ παγθξέαηνο

• Σξπςίλεο θαη Υπκνηξπςίλεο (έιιεηςε ησλ ελδύκσλ απηώλ όηαλ δελ εθθξίλνληαη από ην πάγθξεαο)

• Η ακπιάζε ηνπ νξνύ είλαη ζεκαληηθόο δείθηεο παγθξεαηίηηδαο

22

Δλδνθξηλήο ιεηηνπξγία

παγθξέαηνοΠεξίπνπ 100000000 λεζίδεο Langerhans,

κέζα ζην εμωθξηλή ηζηό

Exocrine Cells

Islet of

Langerhans

(Endocrine Cells)

3/6/2013

12

23

PANCREATIC ISLET

BETA CELLS(INSULIN)

ALPHA CELLS(GLUCAGON)

EXOCRINE CELLS(ENZYMES)

Beta cells occupy the central

portion of the islet and are

surrounded by Alpha and Delta

cells

ΤΓΑΣΑΝΘΡΑΚΔ: ΜΟΝΟΑΚΥΑΡΙΣΔ

(γιπθόδε, θξνπθηόδε, γαιαθηόδε)

ΓΙΑΚΥΑΡΙΣΔ (καιηόδε, ζνπθξόδε, ιαθηόδε)

ΠΟΛΤΑΚΥΑΡΙΣΔ (άκπιν)

Η πην ζεκαληηθή πεγή ελέξγεηαο. Τδξόιπζε

ηωλ πδαηαλζξάθωλ ζε κνλνζαθραξίηεο ζηελ

ππιαία θπθινθνξία. Μεηαθνξά ζην ήπαξ θαη

άιινπο ηζηνύο κέζω ππνδνρέωλ: Glut1-

5, κεηαηξνπή ζε 6-Ρ γιπθόδε

3/6/2013

13

26

Ρόινο γινπθαγόλεοΔθθξίλεηαη από α-θύηηαξα ηωλ λεζίδωλ

Langerhans

Αληίζηξνθε δξάζε ηλζνπιίλεο

3/6/2013

14

27

Ρόινο γινπθαγόλεοΆλνδνο επηπέδωλ γιπθόδεο ζην αίκα

28

ROLE OF GLUCAGONThe brain has an absolute dependence on

glucose as a fuel

Neurons cannot utilize alternative energy

sources like fatty acids

When blood levels of glucose fall below the

normal range, it is imperative to find and

pump additional glucose into blood

3/6/2013

15

29

Ρόινο γινπθαγόλεο

3/6/2013

16

31

Δθθξίλεηαη ζε απόθξηζε:

Υακειά επίπεδα γιπθόδεο ζην αίκα

Απμεκέλα επίπεδα ακηλνμέωλ ζην αίκα

Άζθεζε

Alpha cells in the

Islet of Langerhans

which are secreting

glucagon

32

Glucagon secretion is inhibited by

High levels of blood glucose

The hormone somatostatin

3/6/2013

17

33

Ρόινο ζωκαηνζηαηίλεοΔθθξίλεηαη από πνιινύο ηζηνύο: πάγθξεαο,

έληεξν θαη πεξηνρέο ηνπ ΚΝ

Αλαζηνιή έθθξηζεο growth hormone

Αλαζηνιή έθθξηζεο γινπθαγόλεο

Delta cells in the

Islet of Langerhans

which are secreting

somatostatin

34

Β-θύηηαξαBeta cells are

the most

common cell of

the Islets of

Langerhans

3/6/2013

18

3/6/2013

19

38

Receptors for insulin are embedded in the

cell membrane

G

GG GG

Click Here to

Add Insulin

3/6/2013

20

39

Ρόινη ηλζνπιίλεοΔίζνδνο γιπθόδεο ζε θύηηαξν

GG

G

G

G

INSULIN

G

G

GG

G

G

G

G

GG

G

G

40

ROLE OF INSULIN

Most cells require insulin to activate

glucose transporters

Muscle

Kidney

Adipose

3/6/2013

21

41

ROLE OF INSULIN

Not all cells require insulin for uptake of

glucose

These cells use glucose transporters

that are not insulin-dependent

Brain

Liver

Red blood cells

42

ROLE OF INSULIN

Insulin secretion is promoted:

Primarily in response to elevated

glucose concentrations in the blood

By some neural stimuli (sight or taste

of food)

3/6/2013

22

43

ROLE OF INSULIN1) Glucose is transported

into the Beta cell elevated

concentrations of glucose

within the Beta cell

2) Elevated concentrations

of glucose within the Beta

cells ultimately leads to an

influx of extracellular

calcium

3) Increase in Beta cell

calcium triggers release of

insulin granules

44

ROLE OF INSULINWhen glucose is infused to maintain blood

levels three times the fasting level

Almost immediately after the infusion

begins, plasma insulin levels increase

This initial increase is due to secretion

of pre-formed insulin, from the Beta

cells, which is soon depleted

3/6/2013

23

45

ROLE OF INSULINThe secondary rise in insulin reflects the

considerable amount of newly

synthesized insulin that is released

Elevated glucose not only simulates

insulin secretion but insulin synthesis by

the Beta cells

46

ROLE OF INSULIN IN THE

LIVERInsulin stimulates the liver to store

glucose in the form of glycogen

Glucose absorbed from the small

intestine is taken up by hepatocytes,

which convert it into glycogen

Insulin

Glucose

Glycogen

3/6/2013

24

47

ROLE OF INSULIN IN THE LIVERActivates the enzymes which trap glucose

in the liver cells

Inhibits the activity of glucose-6-

phosphatase (the final step in

gluconeogenesis and glycogenolysis)

Activates

enzymes for

glycogen

synthesis

48

INSULIN AND LIPID

METABOLISMInsulin promotes synthesis of fatty acids

in the liver

Insulin is stimulatory to synthesis of

glycogen in the liver

However, as glycogen accumulates

further synthesis is strongly suppressed

3/6/2013

25

49

INSULIN AND LIPID

METABOLISMWhen the liver is saturated with glycogen

Any additional glucose taken up by the

liver is shunted into pathways leading

to synthesis of fatty acids

Which are exported from the liver as

lipoproteins

50

INSULIN AND LIPID

METABOLISMThe lipoproteins are ripped apart in the

blood stream

Providing free fatty acids for use in

other tissues

Adipose cells synthesize

triglycerides from the free fatty acids

3/6/2013

26

51

INSULIN AND LIPID

METABOLISMInsulin inhibits

breakdown of fat in

adipose cells by

inhibiting lipase

An enzyme which

breaks down

triglycerides to

fatty acids

52

INSULIN AND LIPID

METABOLISMInsulin facilitates entry of glucose into

adipose cells

Within those cells, glucose can be used

to synthesize glycerol

Glycerol along with the fatty acids

delivered from the liver

are used to synthesize

triglyceride within the

adipose cells

3/6/2013

27

53

INSULIN AND LIPID

METABOLISMFrom a whole body perspective, insulin

has a “fat-sparing effect”

Not only does it drive most cells to

preferentially oxidize carbohydrates

instead of fatty acids for energy, insulin

indirectly stimulates accumulation of fat

in adipose tissue

54

GLUCOSE RECEPTORSThe number of glucose receptors present

on the Beta cells also affect the secretion

of insulin

High carbohydrate diets increase the

density of glucose receptors on Beta cells

3/6/2013

28

55

PANCREATIC DISEASES

Παλθξεαηίηηδα

Alcohol (30-40%)

Mechanism not fully understood

Not all alcoholics get pancreatitis (only

about 15%)

This suggests a subset of the

population predisposed to pancreatitis,

with alcohol acting more as a co-

precipitant

3/6/2013

29

EtiologyGallstones (35%-60%)

Gallstone pancreatitis risk is highest

among patients with small GS < 5mm

and with microlithiasis

GS pancreatitis risk is also increased

in women > 60 yrs

Etiology – Drugs and Toxins

(5%)Azathioprine

Cimetidine

Estrogens

Enalapril

Erythromycin

Furosemide

Multiple HIV medications

Scorpion Bites

Sulfonamides

Thiazides

TMP/SMX

3/6/2013

30

Etiology – Trauma

Blunt Trauma

Automobile

Bicycle handlebar injuries

Abuse

Iatrogenic – ERCP (1-7%)

Likely secondary to contrast but also

very operator dependant

Risk is also increased with Sphincter of

Oddi manometry

Etiology – Multi-System

DiseaseDiabetic Ketoacidosis (10-15%)

Hemochromatosis

Hypercalcemia

Hyperparathyroidism

Hypertriglyceridemia

Malnutrition

Renal Failure

SLE and other connective tissue dissorders

Status-Post solid organ and BM transplant

Vasculitis

3/6/2013

31

Etiology – Multi-System

Disease Cystic Fibrosis

2-15% of patients

Ductal obstruction from thickened

secetions

Anorexia Nervosa

Pancreatic acinar cells atrophy but

true cause of pancreatitis unknown

Etiology – InfectionAscaris

Campylobacter

CMV

Coxsackie B

EBV

Enterovirus

HIV/AIDS

Influenza

MAC

Measles

Mumps Rubella

Mycoplasma

Rubeola

Viral Hepatitis

Varicella

3/6/2013

32

63

PANCREATITISA blocked ampulla results in pancreatolysis

and the pancreas begins to digest itself

Pancreatic enzymes attack the pancreatic

tissues

Normally enzymes

are not activated

until released into

the intestines

Acute Pancreatitis

Clinical Presentation

3/6/2013

33

Clinical Presentation

Clinical

Continuous mid-epigastric / peri-

umbilical abdominal pain Radiating

to back, lower abdomen or chest

Emesis

Fever

Aggravated by eating

Progressive

Restless and uncomfortable

Clinical Presentation

More severe cases

Jaundice

Ascites

Pleural effusions – generally left-sided

3/6/2013

34

Diagnosis – Amylase

Elevates within HOURS and can remain

elevated for 4-5 days

High specificity when using levels >3x

normal

Many false positives (see next slide)

Most specific = pancreatic isoamylase

(fractionated amylase)

Diagnosis – Amylase

ElevationPancreatic Source

Biliary obstruction

Bowel obstruction

Perforated ulcer

Appendicitis

Mesenteric ischemia

Peritonitis

SalivaryParotitis

DKA

Anorexia

Malignancies

Unknown SourceRenal failure

Head trauma

Burns

Postoperative

3/6/2013

35

Diagnosis – Lipase

The preferred test for diagnosis

Begins to increase 4-8H after onset of

symptoms and peaks at 24H

Remains elevated for days

Sensitivity 86-100% and Specificity 60-

99%

>3X normal S&S ~100%

Diagnosis

Elevated ALT > 3x normal (in a non-

alcoholic) has a positive predictive value

of 95% for GS pancreatitis

3/6/2013

36

Diagnosis – Imaging

CT

Excellent pancreas imaging

Recommended in all patients with persisting organ failure, sepsis or deterioration in clinical status (6-10 days after admission)

Search for necrosis – will be present at least 4 days after onset of symptoms; if ordered too early it will underestimate severity

72

HYPERINSULINEMIAExcessive insulin secretion is usually the result of an insulin-secreting tumor

This condition is much less common than diabetes mellitus

3/6/2013

37

73

DIABETES MELLITUSExcessive, sweet urine

“Cellular famine in the midst of plenty”

Condition that results when inadequate

uptake of glucose from the blood by the

body’s cells causes high level of glucose

in the blood

74

HYPERGLYCEMIAGlucose “spills” over into the urine because

the glucose transport system in the kidney

is saturated

Results in the urine being characterized

as being “sweet” (glycosuria)

A property that

could be

diagnosed by

physicians in

ancient times

3/6/2013

38

75

OTHER SYMPTOMS OF

DIABETESKetosis

metabolic acidosis

caused by elevated

ketone bodies which

are products of fatty

acid breakdown

Protein catabolism

increases urea

production

76

OTHER SYMPTOMS OF

DIABETES Osmotic diuresis

Excess glucose, ketone bodies and

urea cause rise in plasma osmotic

potential

Results in excessive production of

“sweet” urine

3/6/2013

39

77

DIABETES

MELLITUS

78

OTHER

SYMPTOMS

OF

DIABETES

3/6/2013

40

79

TYPES OF DIABETES

Type I (juvenile onset diabetes)

Type II (adult onset diabetes)

3/6/2013

41

Γηαηαξαρέο ηεο Λεηηνπξγίαο ηνπ Παγθξέαηνο

Γηαβήηεο ηύπνπ Ι

• Ιλζνπιηλνεμαξηώκελνο Γηαβήηεο (ηύπνπ Ι) – θαηαζηξνθή

ησλ παγθξεαηηθώλ θπηηάξσλ: ην πάγθξεαο δελ κπνξεί λα

εθθξίλεη άιιε ηλζνπιίλε θαη έηζη ηα θύηηαξα ρξεηάδνληαη

εμσγελή παξνρή ηλζνπιίλεο γηα λα ιεηηνπξγήζνπλ

• Ομεία κνξθή ζε λεαξά άηνκα (λεαληθόο δηαβήηεο)

• Απηνάλνζε αζζέλεηα

• Κιεξνλνκηθόηεηα

• Παγθξεαηίηηδεο

• Ιλζνπιηλνεμαξηώκελνο δηαβήηεο

• Απηνάλνζε πξνζβνιή β-θπηηάξσλ ησλ λεζίδσλ Langerhans ηνπ παλθξέαηνο

• α) ελεξγνπνηεκέλα CTL’s θαηαζηξέθνπλ β-θύηηαξα

• β) DTH αληίδξαζε κέζσ ΣΗ1 ιεκθνθύηηαξσληνπηθή παξαγσγή θπηηαξνθηλώλ (TNF-α, IFN-γ & IL-1) & ιπηηθώλ ελδύκσλ από ελεξγ. καθξνθάγα

• Απηναληηζώκαηα (ιύζε κε ζπκπιήξσκα ή ADCC)

Κπηηαξηθή λέθξσζε & δηείζδπζε ιεκθνθπηηάξσλ (ΙΝΟΤΛΙΣΙΓΑ)

3/6/2013

42

3/6/2013

43

• Ιλζνπιηλνεμαξηώκελνο δηαβήηεο

• Καηαζηξνθή β-θπηηάξσλ ησλ λεζίδσλ Langerhans

ηνπ παλθξέαηνο

• παξαγσγήο ηλζνπιίλεο επίπεδα Glu

• Κεηννμέσζε, απμεκέλε δηνύξεζε

• Αζεξνζθιεξσηηθέο αιινηώζεηο ζηα αγγεία

• παξεκπόδηζε ξνήο γάγγξαηλεο ζηα άθξα

• βιάβεο ζηα λεθξά

• ηύθισζε

ΤΜΠΣΩΜΑΣΑ ΓΙΑΒΗΣΗ

ΣΤΠΟΤ Ι• Με θπζηνινγηθή δίςα θαη μεξνζηνκία

• πρλννπξία

• Τπεξβνιηθή θνύξαζε/έιιεηςε ελέξγεηαο

• πλερήο πείλα

• Ξαθληθή απώιεηα βάξνπο

• Αξγή επνύισζε πιεγώλ

• Τπνηξνπηάδνπζεο ινηκώμεηο

• Θνιή όξαζε

3/6/2013

44

87

TYPE I DIABETESCan be treated by insulin replacement

therapy

Insulin normally stimulates enzymes of

the pathways leading to synthesis of

fats from fatty acids and keto acids

Insulin deficiency results in excess

build-up of keto acids (organic acids)

88

TYPE I DIABETESInsulin pump

Also called Continuous

Subcutaneous Insulin Infusion

or CSII

Gives the insulin in tiny doses

around the clock

Pumps have to be worn around

the clock (with brief exceptions)

Pumps are expensive about

$4,000 and about $150 per

month for supplies

3/6/2013

45

90

TYPE II DIABETESAlso called adult onset diabetes

80 % of all cases fall in this category

Insulin release is in normal ranges but

insulin receptors on body cell membranes

Do not respond normally to insulin

Or insulin receptor density is

abnormally low

3/6/2013

46

Σηαηηζηηθά δεδοκέλα…

Rising DM Prevalence (Diagnosed)

0

50

100

150

200

250

300

N (

millio

ns)

1995 2000 2025

Developed World

Developing World

Whole World

5.9 6.2 7.6

3.33.5

4.9

4.04.2

5.4

(Decimal Numbers = Percent of the population affected)

3/6/2013

47

Type 2

Obesity&

Insulin

resistance

Genetic

susceptibility

Ηιηθηαθή θαηαλνκή ησλ

δηαβεηηθώλ (Διιάδα - 2000)

4,96

26,38

68,66

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ποζ

οζ

ηά

%

20-39 40-59 60-79

3/6/2013

48

3/6/2013

49

Global cardiometabolic risk*

Gelfand EV et al, 2006; Vasudevan AR et al, 2005* working definition

3/6/2013

50

3/6/2013

51

Fat Topography In Type 2 Diabetic

Subjects

Intramuscular

Intrahepatic

Subcutaneous

Intra-abdominal

FFA*

TNF-alpha*

Leptin*

IL-6 (CRP)*

Tissue Factor*

PAI-1*

Angiotensinoge

n*

Abdominal obesity increases the

risk of developing type 2 diabetes

<71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3

24

20

16

12

8

4

0

Rel

ati

ve

risk

Waist circumference (cm)

Carey VJ et al, 1997

3/6/2013

52

Diabetes in the new millennium

Interdisciplinary problem

Diabetes

Diabetes in the new millennium

Interdisciplinary problem

OBESITY

3/6/2013

53

Diabetes in the new millennium

Interdisciplinary problem

DIAB

ESITY

Αληίζηαζε ζηελ

ηλζνπιίλε

Γήξαλζε

ΠαρπζαξθίαΤςειή αλαινγία

κέζεο-πεξηθέξεηαοΛαηκαξγία

Γπζιηπηδαηκία

(πςειέο ηηκέο TG, ρακειή

HDL, παξνπζία κηθξώλ ππθλώλ

ζσκαηηδίσλ LDL)

Με αλνρή ζηε γιπθόδε

Γηαβήηεο ηύπνπ ΙΙ Τπέξηαζε

Γελεηηθή πξνδηάζεζε

Καζηζηηθόο ηξόπνο δσήο

Οθλεξία

ΑΙΣΙΑ ΚΑΙ ΤΝΔΠΔΙΔ ΣΗ

ΑΝΣΙΣΑΗ ΣΗΝ ΙΝΟΤΛΙΝΗ

3/6/2013

54

Αληίζηαζε ζηελ Ιλζνπιίλε

• Σα θύηηαξα (κπτθά, επαηηθά θαη ιηπώδε) ρξεηάδνληαη

όιν θαη πεξηζζόηεξε πνζόηεηα ηλζνπιίλεο γηα λα

βάινπλ ηελ ίδηα πνζόηεηα γιπθόδεο κέζα ζηα

θύηηαξα.

• Δθδειώλεηαη κε απμεκέλα επίπεδα ηλζνπιίλεο ζην

αίκα (>24 κU/ml)

• Η γιπθόδε λεζηείαο είλαη θπζηνινγηθή (70-110

mg/dL)

• Κακπύιε Γιπθόδεο: γιπθόδε αίκαηνο απμεκέλε 2

ώξεο κεηά από ηελ δνθηκαζία (140-200 mg/dL)

Γηαβήηεο ηύπνπ ΙΙ

(κε ηλζνπιηλνεμαξηώκελνο)

• Σν επόκελν ζηάδην κεηά ηελ αληίζηαζε ζηελ

ηλζνπιίλε είλαη ν δηαβήηεο ηύπνπ ΙΙ

• Γιπθόδε λεζηείαο >120 mg/dL

• Κακπύιε Γιπθόδεο δηαηαξαγκέλε (ηηκή 2 ώξεο

κεηά >200 mg/dL)

• Ιλζνπιίλε κεησκέλε (<5 κU/ml) ή απμεκέλε

(>40κU/ml)

• Γιπθνδπιηώκελε Αηκνζθαηξίλε >8.5%

• Γιπθαγόλε απμεκέλε (> 200 pg/ml)

3/6/2013

55

Underlying causes of type 2

diabetes

Obesity

Insulin

resistance-cell

defect

Impaired

glucose

tolerance

Early

diabetes

Late

diabetes

Hyperinsulinaemia

Decreased insulin

secretion

-cell failure

Adapted from Saltiel AR. J Clin Invest 2000;106:163–164.

Normal

Πξννδεπηηθή εκθάληζε Γηαβήηε

Σύπνπ ΙΙImpaired glucose

tolerance

Type 2 diabetes

Fasting plasma glucose

Insulin sensitivity

Insulin secretion

Insulin sensitive

Normal insulin secretion

Normoglycaemia

Hyperglycaemia

β-cell

exhaustion

Insulin

resistance

Late type 2 diabetes

complications

Adapted from Bailey CJ et al. Int J Clin Pract 2004;58:867–876.

Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999;1 (Suppl. 1):S1–S7.

Insulin resistance

3/6/2013

56

Ζ ΡΤΘΜΗΖ ΣΖ ΓΛΤΚΟΕΖ

ΣΟΤ ΑΗΜΑΣΟ

Εηζαγωγή ηες γισθόδες ζηο θύηηαρο

Ζίθα, Α. (2010). Ιεθάιαην 9. Υπνδνρείο θηλάζεο ηπξνζίλεο. Σην: Α. Ζίθα. Διακςηηαπική Επικοινυνία, Μεηαγυγή Σήμαηορ (ζει. 291). Κάξηζα: Παλεπηζηεκηαθέο Εθδόζεηο Θεζζαιίαο

Ελδνθξηλήο κνίξαπαγθξέαηνο

(β-θύηηαξα ηωλ λεζηδίωλ

ηνπ Langerhans)

απμεκέλε γιπθόδε ζηελ θπθινθνξία

Ινσουλίνη

1. Δηεγείξεη ηα θύηηαξα λα πξνζιάβνπλ γιπθόδε

2. Δηεγείξεη ηνπο κπο θαη ην ήπαξ λα απνζεθεύζνπλ ηε γιπθόδε ωο γιπθνγόλν

*

Glut2

3/6/2013

57

113

REDUCING CALORIC

INTAKEReduced caloric intake can result in an

increase in the number of insulin

receptors in the membranes of target

cells

Change can be seen in a few days, even

before significant weight loss has

occurred

3/6/2013

58

3/6/2013

59

3/6/2013

60

ΒΡΑΥΤΠΡΟΘΔΜΔ ΚΑΗ

ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΔΜΔ

ΔΠΗΠΛΟΚΔ ΣΟΤ ΓΗΑΒΖΣΖ

3/6/2013

61

DKA

A collection of severe and potentially

life-threatening metabolic disturbances:

• Hyperglycemia Osmotic diuresis

» Urinary loss of fluids & electrolytes

» ECFv contraction

» Depletion of total body K+ stores

(even though may be hyperkalemic 2 to cell shift)

• Ketone production Metabolic acidosis

» Compensatory Respiratory alkalosis (hopefully!)

• Uncontrolled lipolysis severe TG

DKA risk factors

• T1DM• 1st presentation

• Acute-illness

• Insulin omission (inappropriate sick-day management, noncompliance, Eating Disorders)

• T2DM• During stress

• Extremes of age

• Poor glycemic control

3/6/2013

62

DKA: Precipitating Factors

Acute illness(MI, trauma,pancreatitis)

New-onset DM

Insulin omission

Infections

10-20%

5-39%

33%

20-38%

DKA: Diagnosis

• Symptoms & Signs:• Polyuria, polydipsia, weight-loss

• Fatigue

• abdominal pain

• ECFv, Kussmaul’s, Acetone breath, mild impairment in

cognition

• Laboratory:• pH < 7.3, serum HCO3 < 15 mEq/L, AG > 14 mM

• Raised serum ketones (and urine ketones)

• BS > 14 mM (occasionally normal or only mild BS)

3/6/2013

63

Τπεξνζκσηηθό θώκα

• Hyperosmolar nonketotic state (ΗΝS)

• Ομεία κεηαβνιηθή επηπινθή ηνπ δηαβήηε 1/500

• Κπξίσο ζε δηαβεηηθνύο ηύπνπ ΙΙ

• Οζκσκνξηαθόηεηα >320 mmol/kg

• Φπζηνινγηθά επαλαξξόθεζε γιπθόδεο ζε λεθξά

• [Glu] > 180mg/dl θνξεζκόο θαη νζκσηηθή

δηνύξεζε κείσζε ύδαηνο (ππννγθαηκία)

ππόηαζε κείσζε δηάρπζεο ζηνπο ηζηνύο θώκα

3/6/2013

64

Τπεροζμωηικό κώμα

• Θλεζηκόηεηα 14-58%

• Αγγεηαθέο επηπινθέο: απμεκέλν ημώδεο αίκαηνο

πξνδηαζέηεη γηα ζξνκβνεκβνιηθέο δηαηαξαρέο

(θαξδηά, πλεύκνλεο, εγθέθαιν θιπ)

• Μεησκέλν επίπεδν ζπλείδεζεο επηβξάδπλζε

αλαπλνήο νμέσζε, ππεξθαπλία

• Μεησκέλε πίεζε ηαρππαικία θαη αξξπζκίεο

• Νεθξηθή αλεπάξθεηα

Τπεροζμωηικό κώμα

• Αληηκεηώπηζε:

• Αξρηθά αληηθαηάζηαζε πγξώλ

• Παξαθνινύζεζε θαη αληηθαηάζηαζε Κ

• Μεραληθή αλαπλνή

• ηαδηαθή δηόξζσζε ππεξγιπθαηκίαο

• Πολύ γρήγορη μείωζη επιπέδων γλσκόζης

• Δγθεθαιηθό νίδεκα

3/6/2013

65

Diabetic

retinopathy

Leading cause

of blindness

in working-age

adults1

Diabetic

nephropathy

Leading cause of

end-stage renal disease2

Cardiovascular

disease

Stroke

1.2- to 1.8-fold increase in stroke3

Diabetic

neuropathy

Leading cause of

non-traumatic lower

extremity amputations5

75% diabetic

patients

die from CV events4

Type 2 diabetes is NOT a mild

disease

1Fong DS, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S94–S98. 3Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.

5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S78–S79.

Μαθξνρξόληεο Δπηπινθέο

ηνπ Γηαβήηε

Λόγσ γιπθνδπιίσζεο ησλ πξσηετλώλ

• Νεθξνπάζεηα

• Νεπξνπάζεηα

• Ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα

• Αξηεξηνπάζεηα

• Δκθξάγκαηα θαη εγθεθαιηθά επεηζόδηα

• Αθξσηεξηαζκνί

3/6/2013

66

131

OTHER EFFECTS OF DIABETESCataracts, retinal degeneration,

peripheral nerve disease and vascular

disease (gangrene) may accompany

diabetes

Elevated blood glucose levels cause

glucose residues to attach to important

proteins that normally do not possess

them

3/6/2013

67

134

GANGRENE

Proteins which are affected ultimately give

rise to tissue deterioration

Abnormal glycosylation of proteins affects

tissue function

High incidence of glycosylated protein

causes tissue degeneration

OTHER EFFECTS OF DIABETES

3/6/2013

68

3/6/2013

69

3/6/2013

70

The glucose electrode

Glucose + O2

Glucose

oxidaseH2O2 + Gluconic acid

O2 electrode

O2 + 2H-

2e-

(+0.6 V)

3/6/2013

71

Μοληέια δώωλ γηα ηελ αληοτή ζηελ ηλζοσιίλε θαη ηολ Δηαβήηε Τύποσ ΙΙ

• Δηαγνληδηαθή ηερλνινγία

• Τερλνινγία Knockout

Γελεηηθά κνληέια

• Έρνπλ ην πιενλέθηεκα όηη αλαπηύζζνπλ παρπζαξθία, αληνρή ζηελ ηλζνπιίλε θαη δηαβήηε ζηνπο πξώηνπο κήλεο ηεο δωήο ηνπο.

Δξγαζηεξηαθά κνληέια

Μνληέια κε επαγόκελε από ην

πεξηβάιινλ ηλζνπιηλναληίζηαζε

Επαγωγή από:

• Γιπθνδακίλε

• Φξνπθηόδε

• Δηαηξνθή πινύζηα ζε ιηπαξά

• TNFa

3/6/2013

72

Εργαζηερηαθά κοληέια δώωλ γηα πεηρακαηηθή τρήζε

* Ob/ob θαη db/db Mice:Λειέηεο δηαβήηε & παρπζαξθίαο.

* ΙΙ Mouse: Λειέηεο πξννδεπηηθήο παρπζαξθίαο θαη επηπινθώλ πνπ ζρεηίδνληαη κε ην δηαβήηε.

* ZDF Rat: Ιαιό T2DM κνληέιν - Γηα έιεγρν κηθξώλ αληηδηαβεηηθώλ κνξίωλ.

* Obese Rhesus Monkey: Λειέηεο γηα θαηαλόεζε ηεο θπζηθήο ηζηνξίαο αλάπηπμεο ηνπ T2DM.Charalambous M. 2011 © After Ross et al. Chemical Reviews, 2004, Vol. 104, No. 3.

ΘΔΡΑΠΔΤΣΙΚΔ

ΣΡΑΣΗΓΙΚΔ

3/6/2013

73

Πίνακαρ 3. Exercises for diabetic patients with loss of protective sensation

Contraindicated exercise Recommended exercise

Treadmill Swimming

Prolonged walking Bicycling

Jogging Rowing

Step exercises Chair exercises

Arm exercises

Other non-weight-bearing exercise

Προηείλοληαη θαηά πρώηο ιόγο…

After DIABETES CARE, VOLUME 25, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2002

Τρέτοσζες ζεραπείες T2DM

Η απώιεηα βάξνπο (αιιαγή δηαηξνθηθώλ ζπλεζεηώλ) θαη ε άζθεζε απμάλνπλ ηελ επαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε θαη ηε ρξεζηκνπνίεζε ηεο γιπθόδεο θαη βειηηώλνπλ ηα ιηπηδηθά θαη ιηπνπξωηεϊληθά πξνθίι.

Εάλ δελ επηηεπρζεί ν έιεγρνο ηωλ επηπέδωλ ηεο γιπθόδεο ηνπ αίκαηνο, ζπληαγνγξαθνύληαη θάξκαθα…

ΘΔΡΑΠΔΤΣΙΚΔ ΠΡΟΔΓΓΙΔΙ

• Όηαλ νη αιιαγέο ζηνλ ηξόπν δσήο δελ έρνπλ

σο απνηέιεζκα ηελ νκαινπνίεζε ησλ

κεηαβνιηθώλ αλσκαιηώλ, απαηηείηαη

θαξκαθεπηηθή ζεξαπεία.

• Κάζε κία από ηηο ηάμεηο ησλ αληηδηαβεηηθώλ

θαξκάθσλ επηδξά ζε έλα ή πεξηζζόηεξα

θύξηα κνλνπάηηα ηεο ξύζκηζεο ηεο γιπθόδεο.

3/6/2013

74

Υπογισθαηκηθή αγωγή από ηο ζηόκα

Τρέτοσζες ζεραπείες T2DM

• Η κεηθνξκίλε, έλα δηγνπαλίδην, πνπ αλαζηέιιεη ηε

γιπθνλενγέλεζε, νπόηε κεηώλνληαη ηα επίπεδα γιπθόδεο

ζην αίκα, ρσξίο λα πξνθαιεί ππνγιπθαηκία ή ηελ έθθξηζε

ηλζνπιίλεο. ηαζεξόηεηα βάξνπο. ΠΑΡΔΝΔΡΓΔΙΑ:

Γαζηξεληεξηθά πξνβιήκαηα.

• Οη αλαζηνιείο ηεο α-γιπθνζηδάζεο: θαζπζηεξεί ηελ

εληεξηθή απνξξόθεζε ησλ πδαηαλζξάθσλ θαη ηελ νμεία

κεηαγεπκαηηθή έθζεζε γιπθόδεο.

• Θεηαδνιηδηλεδηόλεο: ζπλδένληαη κε ππξεληθνύο ππνδνρείο

γλσζηνύο σο PPARγ πνπ ιεηηνπξγνύλ θαη σο

κεηαγξαθηθνί παξάγνληεο ξπζκίδνληαο ηελ έθθξαζε

γνληδίσλ πνπ ζπζρεηίδνληαη κε ηηο κεηαβνιηθέο δξάζεηο

ηεο ηλζνπιίλεο. Η θύξηα δξάζε ησλ γιηηαδνλώλ είλαη ε

αύμεζε ηεο πξόζιεςεο γιπθόδεο ζηα κπτθά θύηηαξα θαη

θαηά δεύηεξν ιόγν, ε κείσζε ηεο επαηηθήο παξαγσγήο

γιπθόδεο. Δλεξγνύλ άκεζα ζηα επαηνθύηηαξα θαη έκκεζα

ζηνπο θύηηαξα ησλ κπώλ.

3/6/2013

75

Δηαζέζηκν ζην δηθηπαθό ηόπν: http://www.ioanninamed.gr/index.php?option=com_content&view=article&id=193

Θεηαδοιηδηλεδηόλες

Μεταληζκός δράζες

• L-783,281 από ηνλ ηξνπηθό ελδνθπηηθό κύθεηα Pseudomassaria sp. >> εξειδικεςμένη ενεπγοποίηζη ηος

ινζοςλινικού ςποδοσέα >> θυζθοπςλίυζη IRS-1, ενεπγοποίηζη PI 3-K/Akt, αςξημένη ππόζλητη γλςκόζηρ ζε ζκελεηικούρ και λιπιδικούρ ιζηούρ

• Πξωηεϊληθή θωζθαηάζε ηπξνζίλεο 1B (PPT1B):α’ πξνζέγγηζε: Αλαζηνιείο ηεο PPT1B, ΑΚΚΑ: Cys ζην θαηαιπηηθό

θέληξν όιωλ ηωλ PPT. Λόξηα-αλαζηνιείο κέρξη ηε Φάζε ΘΘΘ ηωλ θιηληθώλ δνθηκώλ (2004).

β’ πξνζέγγηζε: Λείωζε ηεο έθθξαζεο ηνπ PPT1B κε εμεηδηθεπκέλν νιηγνλνπθιενηίδην. >> √

• Κηπωδνλεθηίλε (adiponectin)>> ↑επαηζζεζίαο ζηελ ηλζνπιίλε

Αλερτόκελοη ζεραπεσηηθοί ζηότοη

3/6/2013

76

• 11β-Υδξνμπζηεξνεηδηθή αθπδξνγνλάζε ηύπνπ Θ (11β-HTD1)

>> ελεξγνπνηεί ηα γιπθνθνξηηθνεηδή (επάγνπλ ηε γιπθνλενγέλεζε) – αλαζηνιείο ηνπ ελδύκνπ 11β-HTD1 όπωο θαξβνμπλειόλε

• I Ιάππα Ιηλάζε β (IKKβ ή ΘΙΙ2) θαη c-Jun Ακηλνηειηθήθηλάζε 1 (JNK1)

>> θωζθνξπιίωζε ηνπ ππνζηξώκαηνο 1 ηνπ ππνδνρέα ηεο ηλζνπιίλεο (ISR-1) ζε Ser >> αλαζηνιή θαζνδηθώλ κεηαγωγηθώλ ζεκάηωλ

- αζπηξίλε θαη ζαιηθπιηθό νμύ αλαζηέιινπλ ην έλδπκν ΘΙΙβ θαη (ζε ↑C) ηηο JNKs

• Πεπηίδην 1 πνπ κνηάδεη κε γιπθαγόλε (GLP-1) θαη Δηπεπηηδπινπεπηηδάζε V (DPPIV)

>> ελεξγνπνίεζε ηνπ ππνδνρέα ηεο GLP-1 (ηύπνπ GPCR)>> ζρεκαηηζκόο cAMP >> ↑Ca2+ >> απνπόιωζε ηεο κεκβξάλεο >> β’ θύηηαξα: έθθξηζε ηλζνπιίλεο

α’ θύηηαξα: αλαζηνιή εθθξίζεωο γιπθαγόλεο | κείωζε γιπθνλενγέλεζεο>> αύμεζε κάδαο β’ παγθξεαηηθώλ θπηηάξωλ … Τνπιάρηζηνλ 4 πξνζεγγίζεηο, αιιά…Exendin-4: Αλάινγν ηεο GLP-1. Ίδηεο βηνινγηθέο ηδηόηεηεο κε ↑ ρξόλν εκηδωήο.

• Ιηλάζε AMP (AMPK)>> ελεξγνπνίεζή ηεο (π.ρ. AICAR)>> ξύζκηζε κεηαβνιηζκνύ γιπθόδεο θαη ιηπώλ

Αλερτόκελοη ζεραπεσηηθοί ζηότοη