Ουρολοίμωξη της κοινότητας από ανθεκτικά βακτήρια

Ηλίας Π. Ιωσηφίδης

Παιδίατρος

Εξειδικευόμενος Λοιμωξιολογίας

Γ’ Παιδιατρική Κλινική

Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

Ουρολοίμωξη στα παιδιά

Κοινότητας Συχνότητα• Συχνότερη βακτηριακή λοίμωξη στα παιδιά

Νοσοκομειακή

Επιπλοκές• Άμεσες (επέκταση φλεγμονής, απόστημα)• Απώτερες (νεφρικές ουλές, νεφρική

υπέρταση, ΧΝΑ)

αντοχή

ευαισθησίαΤα υπεύθυνα

βακτήρια

στα συνήθη αντιμικροβιακά

Συνήθη αντιμικροβιακά– Β-λακτάμες

– Αμινογλυκοσίδες

– Σουλφοναμίδες/ Τριμεθοπρίμη

– Νιτροφουραντοΐνη

– (Φθοροκινολόνες)

ΠροβλήματαΎπαρξη ή εμφάνιση αντοχής

Αντιμικροβιακό φάσμα– Περισσότερα ουροπαθογόνα

Φαρμακοκινητική & φαρμακοδυναμική– Απέκκριση από τους νεφρούς– Υψηλές συγκεντρώσεις στα ούρα

• Γενετική– γονίδια αντοχής

• Βιοχημικοί μηχανισμοί– υποκείμενοι μηχανισμοί αντοχής

• Δοκιμασίες ευαισθησίας στα αντιμικροβιακά– ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs)– φαινότυποι αντοχής

• Κλινικό– θεραπευτικό αποτέλεσμα

Μικροβιακή αντοχή

• Φυσική ή ενδογενής αντοχή • Υπάρχει σε όλα τα στελέχη ενός είδους μικροβίων• Χρωμοσωμιακή• Εξαρτάται από το είδος των βακτηρίων• Ανεξάρτητη από τη χρήση αντιβιοτικών• Eίναι προβλέψιμη!

• Επίκτητη αντοχή• Υπάρχει σε μερικά στελέχη• Είναι αποτέλεσμα είτε αλλαγών (μεταλλάξεων) στο

χρωμοσωμιακό DNA ή και απόκτηση γενετικού υλικού από άλλα βακτήρια

• Συσχετίζεται με τη χρήση των αντιβιοτικών• Απρόβλεπτη (;;)

Γενετική της αντοχής

Ενδογενής αντοχή στα ουροπαθογόνα

  Escherichiacoli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Enterobacter cloacae

Pseudomonas aeruginosa

Entero-coccus

Αντιβιοτικά από του στόματοςΑμοξυκιλλίνη          

Αμοξ/νη κλαβ          

Κεφ/νες 2ης γ.          

Κοτριμοξαζόλη          

Νιτροφουραντοίνη          

Αντιβιοτικά για ενδοφλέβια χρήσηΚεφ/νες 3ης γ.          

Καρβαπενέμες          

Αμινογλυκοσίδες          

Φθοροκινολόνες        

= ενδογενής αντοχήLeclercq R, et al, 2013

Επίκτητη αντοχή στα ουροπαθογόνα

  Escherichiacoli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Enterobacter cloacae

Pseudomonas aeruginosa

Entero-coccus

Αντιβιοτικά από του στόματοςΑμοξυκιλλίνη          

Αμοξ/νη κλαβ          

Κεφ/νες 2ης γ.          

Κοτριμοξαζόλη          

Νιτροφουραντοίνη          

Αντιβιοτικά για ενδοφλέβια χρήσηΚεφ/νες 3ης γ.          

Καρβαπενέμες          

Αμινογλυκοσίδες          

Φθοροκινολόνες        

= ενδογενής αντοχή = επίκτητη αντοχή

Leclercq R, et al, 2013

DNA

Ελαττωμένηδιαπερατότητα

X

Ενεργητική απομάκρυνση

Απενεργοποίηση

Τροποποίηση του στόχου δράσης

Mηχανισμοί αντοχής στα ουροπαθογόνα

Συχνότερος τρόπος επίκτητης αντοχής στα

ουροπαθογόνα(παραγωγή β-λακταμάσης)

Αμινοπενικι-λίνες

Συνδυασμός με αναστολέα

Καρμπαπενέμες 1ης γενιάς

Πενικιλλίνες

NO

S

Κεφαλοσπορίνες

NO

S

Καρμπαπενέμες

NOCOOH

2ης γενιάς

3ης γενιάς

Ευρέως φάσματος β-λακταμάσες (ESBL)

↑↑↑ παραγωγή πενικιλλινάσης

Πενικιλλινάση (ΤΕΜ-1, SHV-1)

Β-λακταμάσες και E. coli

Καρβαπενεμάσες

Δραστικότητα

Ο ρόλος της Μικροβιακής αντοχής σε Kλινικό επίπεδο: επιλογή της αντιμικροβιακής αγωγής

Αντιμικροβιακή αγωγή

Εντόπιση λοίμωξης

Βαρύτητα κλινικής εικόνας

Ηλικία

Αντοχή μικροβίων

Κίνδυνος μικροβιακής αντοχής1) Τοπική επιδημιολογία της αντοχής στην κοινότητα2) Ατομικοί παράγοντες

Είδος ουροπαθογόνων κα αντοχή

1ο επεισόδιο (Κρήτη)E. coliK. pneu-moniaeP. mirabilisP. aeruginosaEnterococcusΆλλα

Όλα τα επεισόδια (Κρήτη)

Non –E. coli(15-40%)

Όλα τα επεισόδια (Αλεξ/λη)

Όλα τα επεισόδια (Θεσ/κη)

Bitsori M, et al 2013, Mantadakis E, et al 2011, Markus et al 2005

Non-E. coli (20-40%)

P. aeruginosa (2-10%)

Κεφαλ. 2 γενιάς

Κοτριμοξαζόλη

Πολυπαραγοντική ανάλυση

• Λήψη αντιβιοτικής αγωγής τον προηγούμενο μήνα

• Υποκείμενη νόσος του ουροποιητικού (κυρίως παθολογικό υπερηχογράφημα νεφρών)

Αντοχή

Enterococcus spp. (4-5%)

Κεφαλοσπορίνες

Αμινογλυκοσίδες

Κοτριμοξαζόλη

Αντοχή

Επίκτητη μικροβιακή αντοχή

Στελέχη E. coli

Bitsori M, et al 2013Anatoliotaki M, et al 2007

* Πανεπ. ΓΝ, Ηράκλειο** Βενιζέλειο ΓΝ, Ηράκλειο

Αμοξ

υκιλ

λίνη

Αμοξ

/κλα

β

Κεφο

υροξ

ίμη

Κοτρ

ιμοξ

αζόλ

η

Νιτρο

φουρ

αντο

ίνη

Κεφτ

αζιδ

ίμη

Ιμιπ

ενέμ

η

Αμικ

ασίνη

0

20

40

60

80

100

1ο επεισόδιο* 1o επεισόδιο**Υποτροπιάζοντα επεισόδια Υπό χημειοπροφύλαξη

% αντοχή

Στελέχη E. coli

Mantadakis E, et al 2011Ιωσηφίδης και συν, 2006

Επίκτητη μικροβιακή αντοχή ΙΙ

Αμοξ

υκιλ

λίνη

Αμοξ

/κλα

β

Κεφο

ξιτί

νη

Κοτρ

ιμοξ

αζόλ

η

Νιτρο

φουρ

αντο

ίνη

Κεφτ

αζιδ

ίμη

Ιμιπ

ενέμ

η

Αμικ

ασίνη

0

20

40

60

80

100

Αλεξανδρούπολη Θεσσαλονίκη 2002-4Θεσσαλονίκη 2009-12

% α

ντοχή

Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ουροπαθογόνων

E. coli και K. pneumoniae με ESBL (2-10%) στην κοινότητα

Topalogl

u

2010

155

155

Dayan

2013

25

125

Kizilca

2012

146

196

Fan

2013

104

208

Bitsori *

2009

27

363

Υπ

οκεί

μενη

νό

σος

ουρ

.

Πρό

σφ

ατη

νοσ

ηλεί

α

Χημ

ειοπ

ρο-

φύλ

αξη

Συχ

νές

υποτ

ροπ

ές

Πρό

σφ

ατη

χρ. α

ντιμ

ικρ

Απ

ομόν

ωσ

η K

.pne

um.

Ηλι

κία

<1έτ

ους

Ερε

υνητ

ής &

έτ

ος δ

ημ.

N c

ases

vs

N

con

trol

s

√

√

√

√

√

√ √

√ √

√

√

√

√

Κλινική πράξη: επιλογή θεραπείας

• Στρατηγικές– Εμπειρική θεραπεία

Οριστική ή κατευθυνόμενη θεραπεία

Επίδραση στη νοσηρότητα

Αντοχή, κόστος

Κλινική εικόνα

Ηλικία

Εντόπιση

Κίνδυνο αντοχής

Έγκαιρη &

κατάλληλη

• Ηλικία < 3μηνών ή• Βρέφος- παιδί με τοξική κλινική εικόνα

– Λαμβάνουμε υπόψη την ύπαρξη αντοχής έστω και μικρής πιθανότητας• Ιδίως στα νεογνά για τα μη E. coli στελέχη• Στα μεγαλύτερα παιδιά για επίκτητη αντοχή

Εμπειρική θεραπεία: Σενάριο 1

Ηλικία< 3 μηνών

Αμπικιλλίνη και αμινογλυκοσίδη

Βαρέως πάσχων ασθενής

Κεφαλοσπορινη 3ης γενιας & αμινογλυκοσίδη

• Βρέφος-παιδί >3μηνών– Χωρίς τοξική κλινική εικόνα– Χωρίς παράγοντες κινδύνου– Λαμβάνουμε υπόψη την τοπική επιδημιολογία

• Υψηλή αντοχή σε αμοξυκιλλίνη και αμπικιλλίνη• Υψηλή αντοχή σε κοτριμοξαζόλη• Μικρότερη αλλά υπαρκτή η αντοχή στα υπόλοιπα

αντιμικροβιακά

Εμπειρική θεραπεία: Σενάριο 2

Συνήθη αντιμικροβιακά για την ουρολοίμωξη • Κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς (από το στόμα) ή 3ης γενιάς

(ενδοφλέβια) ή αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό (από το στόμα) • Η οδός χορήγησης καθορίζεται ανάλογα με την εντόπιση/κλινική

εικόνα

• Βρέφος (>3μηνών) ή παιδί – Χωρίς τοξική εικόνα– Με παράγοντες κινδύνου

• Υποκείμενη νόσο του ουροποιητικού• Λήψη χημειοπροφύλαξης• Λήψη αντιμικροβιακής αγωγής το τελευταίο μήνα• Υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις

Εμπειρική θεραπεία: Σενάριο 3

Αποφυγή χρήσης αντιμικροβιακών που έχουν χρησιμοποιηθεί

Ανάλογα με τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας (εμπύρετη ουρολοίμωξη vs κυστίτιδα) μπορεί να χρειαστεί να γίνει συνδυασμός β-λακταμικού με αμινογλυκοσίδη τις πρώτες ημέρες

Κατευθυνόμενη θεραπεία

• Τροποποίηση της αγωγής ανάλογα με το αντιβιόγραμμα

Ανθεκτικά/Πολυανθεκτικά μικρόβια

Δραστικό αντιμικροβιακό

Περαιτέρω ανάπτυξη αντοχής

Βέλτιστη αντιμικροβιακή αγωγή σε πολυανθεκτικά ουροπαθογονα (ESBL) • Ανεπαρκή δεδομένα • EUCAST: Εντεροβακτηριοειδή

• Στα παιδιά: ελάχιστα δεδομένα– Μελέτες ασθενών-μαρτύρων Leclercq R, et al, 2013

Με τη γνωστοποίηση της αντοχής (4-5 ημέρες) 92% περιπτώσεων τροποποιήθηκε η αγωγή

Ακατάλληλη εμπειρική αγωγή

Στην κατηγορία non-carbapenem 83% έλαβε β-λακταμικό που ήταν ευαίσθητο στο αντιβιόγραμμα (κεφοταξίμη, πιπερ/ταζομπ)

Ακατάλληλη αγωγή σε όλη τη θεραπεία

Έκβαση:

ESBL↑ νοσηρότητα

Αντί επιλόγου

7% των παιδιών σε Παιδ. Σταθμούς στη Γαλλία ήταν αποικισμένα με ανθεκτικά στελέχη E. coli (ESBL και αντοχή στις κινολόνες) από τον ίδιο κλώνο….

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!