Χημειοπροφύλαξη υποτροπιαζουσών ουρολοιμώξεων: ναι, όχι και με τι

Χαράλαμπος Ανταχόπουλος

3η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ

2

Ουρολοιμώξεις

• Συχνές βακτηριακές λοιμώξεις της παιδικής ηλικίας

• Προδιαθεσικοί παράγοντες (κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση, συγγενείς ανωμαλίες, νευρογενής κύστη)

• Μακροχρόνιες επιπτώσεις (νεφρικές ουλές, έκπτωση νεφρικής λειτουργίας)

• Ευαισθητοποίηση των παιδιάτρων!

• Μέχρι αρχές δεκαετίας 2000 σε εμπύρετες ουρολοιμώξεις: ενδοφλέβια θεραπεία, έλεγχος με υπερηχογράφημα (U/S), κυστεογραφία (ΚΟΥΓΡ), σπινθηρογράφημα (DMSA). Χημειοπροφύλαξη (Χ/Π) σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση (ΚΟΥΠ)

3

Χημειοπροφύλαξη

• Χορήγηση αντιμικροβιακών δραστικών έναντι ουροπαθογόνων σε μικρές δόσεις

• Παλαιότερα: σε κάθε παιδί με ΚΟΥΠ ή ανατομικές / λειτουργικές ανωμαλίες του ουροποιητικού

• Χ/Π → πρόληψη ουρολοιμώξεων → πρόληψη νεφρικών ουλών → διατήρηση νεφρικής λειτουργίας

• Τελευταία: συστηματική διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της Χ/Π στην πρόληψη των ουρολοιμώξεων και των νεφρικών ουλών

• Evidence-based medicine, πρόβλημα αντοχής στα αντιβιοτικά

4

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση

• Αρκετές μελέτες από το 2000 και μετά

• Ετερογένεια (σχεδιασμός, πληθυσμός ασθενών, βαθμός ΚΟΥΠ, μελετούμενοι παράμετροι)

• Ορισμένες μόνο ελεγχόμενες-τυχαιοποιημένες, καμία τυφλή

• Ηλικίες 0-18 ετών

• Συνήθως παιδιά με ΚΟΥΠ Ι-ΙΙΙ βαθμού, πολύ λιγότερα με IV-V

• Έκβαση: αριθμός ουρολοιμώξεων (συνολικά / εμπύρετων), σπάνια σχηματισμός νεφρικών ουλών

5

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση

• Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (2011): μετα-ανάλυση σημαντικότερων μελετών

• Η χορήγηση Χ/Π δεν συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική μείωση των υποτροπών των εμπύρετων ουρολοιμώξεων, ανεξάρτητα από το βαθμό της ΚΟΥΠ (I, II, III, IV)

• Όμως όσο αυξάνει ο βαθμός της ΚΟΥΠ τόσο ελαττώνεται ο αριθμός των παιδιών που μελετήθηκαν καθώς και ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης πυελονεφρίτιδας με χορήγηση Χ/Π

Finnell SM, Pediatrics 2011, 128:e749, Montini G, Pediatrics 2008, 122:1064Garin EH, Pediatrics 2006, 117:626, Pennesi M, Pediatrics 2008, 121:e1489Craig JC, N Engl J Med 2009, 361:1748, Roussey-Kesler G, J Urol 2008, 179:674Brandström P, J Urol 2010, 184:286

6

Σχετικός κίνδυνος υποτροπής εμπύρετης ουρολοίμωξης σε παιδιά που λαμβάνουν

χημειοπροφύλαξη ανάλογα με το βαθμό της ΚΟΥΠ

Βαθμός ΚΟΥΠ Αριθμός παιδιών

Αριθμός μελετών

Σχετικός κίνδυνος

(95% όρια αξιοπιστίας)

0 549 3 0,62 (0,30-1,27)

I-II 455 5 0,94 (0,49-1,80)

III 347 6 0,74 (0,42-1,29)

IV 122 3 0,69 (0,39-1,20)

V 5 1 0,40 (0,08-1,90)

Finnell SM, Pediatrics 2011, 128:e749

7

Όφελος από χορήγηση χημειοπροφύλαξης σε κορίτσια 1-2 ετών με ΚΟΥΠ III-IV βαθμού

Brandström et al, J Urol 2010, 184:286

8

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση

• Δεν μπορεί να αποκλεισθεί όφελος από τη χορήγηση Χ/Π σε παιδιά με ΚΟΥΠ ≥ III βαθμού, ιδιαίτερα σε ορισμένες ομάδες (μικρή ηλικία, κορίτσια) – ανάγκη μελέτης μεγαλύτερου αριθμού παιδιών

• Λογική προσέγγιση (αναμένοντας περισσότερα δεδομένα, μελέτη RIVUR): όχι Χ/Π σε παιδιά με ΚΟΥΠ I & II βαθμού, για μεγαλύτερου βαθμού ΚΟΥΠ πιθανόν να έχει θέση

• Μελέτη RIVUR: διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ολοκληρώθηκε πρόσφατα:

- 607 παιδιά (558 κορίτσια, 49 αγόρια) - Διάμεση ηλικία 12 μήνες - ΚΟΥΠ I, II, III & IV βαθμού σε 11%, 42%, 38% και 8% αντίστοιχα

Carpenter MA, Pediatrics 2013, 132:e34

9

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με νευρογενή κύστη

• Ατελής κένωση κύστης → στάση ούρων → ανάπτυξη μικροβίων → ασυμπτωματική βακτηριουρία / απύρετη ουρολοίμωξη (επίταση ακράτειας ούρων, δύσοσμα ούρα) / εμπύρετη ουρολοίμωξη

• Πρόληψη: διαλείποντες καθετηριασμοί, αντιχολινεργικά φάρμακα (αποβολή ούρων)

• Χ/Π: χρησιμοποιείται συχνά, ωστόσο πρόβλημα ανάπτυξης αντοχής ουροπαθογόνων (χρόνιες καταστάσεις)

• Αξιολόγηση πιθανού οφέλους από Χ/Π: - ασυμπτωματική βακτηριουρία; - απύρετη ουρολοίμωξη; - εμπύρετη ουρολοίμωξη;

de Jong T, Pediatr Nephrol 2008, 23:889

10

Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 176 παιδιά με δισχιδή ράχη

Zegers, J Urol 2011, 186:2365

11

Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 176 παιδιά με δισχιδή ράχη

Zegers, J Urol 2011, 186:2365

• Διακοπή Χ/Π → στατιστικά σημαντική αύξηση επεισοδίων ασυμπτωματικής βακτηριουρίας / απύρετης ουρολοίμωξης

• Μη σημαντική αύξηση των επεισοδίων εμπύρετης ουρολοίμωξης (ωστόσο: μικρός αριθμός επεισοδίων – λίγα παιδιά με ΚΟΥΠ)

• → Σε παιδιά με νευρογενή κύστη και μικρό αριθμό εμπύρετων ουρολοιμώξεων, η διακοπή της Χ/Π φαίνεται ασφαλής.

12

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με συγγενή υδρονέφρωση

• Δεν έχει τεκμηριωθεί επιστημονικά η χορήγησή της σε όλα τα παιδιά με συγγενή υδρονέφρωση

• 2009, Αμερικανική Ουρολογική Ένωση: Χ/Π ενδείκνυται για σοβαρή υδρονέφρωση (βαθμού III-IV κατά SFU, Society for Fetal Urology)

• Καναδική Ουρολογική Ένωση: ρόλος Χ/Π αμφιλεγόμενος

13

Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με συγγενή υδρονέφρωση

• Μετα-ανάλυση μελετών από 1990-2010

• Η Χ/Π είναι σκόπιμη σε παιδιά με υψηλού βαθμού υδρονέφρωση (III & IV κατά SFU)

• 7 παιδιά με υψηλού βαθμού υδρονέφρωση θα πρέπει να λάβουν Χ/Π για να προληφθεί ένα επεισόδιο ουρολοίμωξης

• Η επίδραση σημαντικών παραγόντων (φύλο, ΚΟΥΠ, περιτομή) στο αποτέλεσμα της Χ/Π δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί με ακρίβεια

Braga LH, Pediatrics 2013, 131:e251

14

Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων

• Κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη), νιτροφουραντοΐνη

• Δραστικότητα έναντι ουροπαθογόνων, μεγάλος χρόνος ΗΖ, υψηλές συγκεντρώσεις στο ουροποιητικό. OΧΙ σε έλλειψη G6PD

• Κοτριμοξαζόλη: παιδιά ≥ 2 μηνών, δόση 2 mg/kg ΒΣ τριμεθοπρίμης, x 1 (βράδυ)

• Νιτροφουραντοΐνη: παιδιά ≥ 1 μηνός, δόση 1-2 mg/kg ΒΣ, x 1 (βράδυ)

• Δεν επάγουν την ανάπτυξη αντοχής σε άλλες ομάδες αντιμικροβιακών (σε αντίθεση με τα β-λακταμικά αντιβιοτικά)

15

Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη

• Προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη σε παιδιά 1 μηνός – 6 ετών που έλαβαν Χ/Π για πρόληψη ουρολοιμώξεων

• Τυχαιοποίηση μεταξύ κοτριμοξαζόλης – κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς (1:1), αλλαγή κάθε 6 μήνες (1 course)

• Σύγκριση αποτελεσματικότητας

• Σύγκριση είδους και ευαισθησίας μικροβίων από καλλιέργειες ούρων ή από το στόμιο της ουρήθρας

• N=97 παιδιά, διάμεση ηλικία 7,7 μήνες, 153 courses

Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

16

Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη

Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

Σύγκριση υποτροπών ουρολοιμώξεων

p=0,62

17

Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη

Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

Αποτελέσματα κ/ων αποικισμού / ούρων από τις 2 ομάδες(p≤0,002 για όλες τις διαφορές)

18

Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη

Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

Διαφορές στην επαγωγή μικροβιακής αντοχής

19

Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων

• Τα β-λακταμικά αντιβιοτικά (αμινοπενικιλλίνες με αναστολείς β-λακταμασών, κεφαλοσπορίνες) δεν συνιστώνται γενικά ως Χ/Π για πρόληψη ουρολοιμώξεων (δεν υπερέχουν ως προς την αποτελεσματικότητα, μεγάλο πρόβλημα η ανάπτυξη αντοχής)

• Πιθανές εξαιρέσεις: νεογνά-βρέφη ≤ 2 μηνών, έλλειψη G6PD

• 1/3 συνολικής ημερήσιας δόσης, 1 φορά την ημέρα (βράδυ)

20

Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων

• Βρέφος 9 μηνών υπό Χ/Π με κοτριμοξαζόλη λόγω ΚΟΥΠ παρουσιάζει εμπύρετη ουρολοίμωξη από Escherichia coli, ανθεκτικό σε αμπικιλλίνη, κοτριμοξαζόλη και ευαίσθητο σε αμοξυκιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ, κεφαλοσπορίνες 2ης και 3ης γενιάς. Αφού ολοκληρωθεί η θεραπεία του συγκεκριμένου επεισοδίου ουρολοίμωξης, τι θα πρέπει να αποφασίσει ο παιδίατρος σχετικά με τη Χ/Π του παιδιού στη συνέχεια;

1. Αλλαγή από κοτριμοξαζόλη σε κάποιο άλλο δραστικό αντιβιοτικό με βάση το αντιβιόγραμμα (πχ, κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς)

2. Συνέχιση Χ/Π με κοτριμοξαζόλη

21

Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων

• Βρέφος 9 μηνών υπό Χ/Π με κοτριμοξαζόλη λόγω ΚΟΥΠ παρουσιάζει εμπύρετη ουρολοίμωξη από Escherichia coli, ανθεκτικό σε αμπικιλλίνη, κοτριμοξαζόλη και ευαίσθητο σε αμοξυκιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ, κεφαλοσπορίνες 2ης και 3ης γενιάς. Αφού ολοκληρωθεί η θεραπεία του συγκεκριμένου επεισοδίου ουρολοίμωξης, τι θα πρέπει να αποφασίσει ο παιδίατρος σχετικά με τη Χ/Π του παιδιού στη συνέχεια;

1. Αλλαγή από κοτριμοξαζόλη σε κάποιο άλλο δραστικό αντιβιοτικό με βάση το αντιβιόγραμμα (πχ, κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς)

2. Συνέχιση Χ/Π με κοτριμοξαζόλη

22

Χυμός / εκχύλισμα από κράνα (cranberries)

• Ρόλος στην πρόληψη ουρολοιμώξεων: ενδιαφέρει ιδιαίτερα λόγω του προβλήματος μικροβιακής αντοχής

• Προανθοκυανιδίνες: αναστολή προσκόλλησης εντεροβακτηριοειδών στο επιθήλιο του ουροποιητικού, πιθανόν επίδραση και στη φλεγμονώδη αντίδραση

• 2012, μετα-αναλύσεις: Cochrane (↓), Wang et al (↑)

• 2012, τρεις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (μία σε παιδιά με νευρογενή κύστη): προστατευτική δράση έναντι των υποτροπών

Jepson RG, Cochrane Database Syst Rev 2012, 10:CD001321, Wang CH, Arch Intern Med 2012, 172:988, Salo J, Clin Infect Dis 2012, 54:340Mutlu H, ISRN Pediatr 2012, 2012:317280, Afshar K, J Urol 2012, 188 (4 Suppl): 1584

23

Χυμός / εκχύλισμα από κράνα (cranberries)

• Δεν είναι γνωστή η βέλτιστη δόση για την πρόληψη των ουρολοιμώξεων

• Δεν είναι γνωστή η βέλτιστη μορφή (χυμός ή εκχύλισμα σε δισκία)

• Salo και συν., δόση: 5 ml/kg ΒΣ/ημέρα χυμού σε μία ή δύο δόσεις (μέγιστο 300 ml/ημέρα) (μέση ηλικία 4,2 έτη).

• Mutlu και συν., δόση: 1 κάψουλα εκχυλίσματος (500 mg)/ημέρα (μέση ηλικία ασθενών 7,25 έτη)

• Afshar και συν., δόση: 2 ml/kg ΒΣ χυμού 37% σε προανθοκυανιδίνη (διάμεση ηλικία ασθενών 7 έτη)

Salo J, Clin Infect Dis 2012, 54:340Mutlu H, ISRN Pediatr 2012, 2012:317280Afshar K, J Urol 2012, 188 (4 Suppl): 1584

24Ευχαριστώ για την προσοχή

σας