Μονογονιδιακές ασθένειες

Μονογονιδιακές Μονογονιδιακές ασθένειεςασθένειες

Βασιλική Αλεπόρου-ΜαρίνουΒασιλική Αλεπόρου-ΜαρίνουΑναπλ.ΚαθηγήτριαΑναπλ.Καθηγήτρια

Γενετικές ασθένειεςΓενετικές ασθένειες

ΜονογονιδιακέςΜονογονιδιακές ΧρωμοσωμικέςΧρωμοσωμικές ΜιτοχονδριακέςΜιτοχονδριακές ΠολυπαραγοντικέςΠολυπαραγοντικές

Χρωμοσωμικές γενετικές Χρωμοσωμικές γενετικές ασθένειεςασθένειες

100 γνωστές ασθένειες100 γνωστές ασθένειες ΔομικέςΔομικές

σύνδρομο «φωνή της γάτας»σύνδρομο «φωνή της γάτας» ΑριθμητικέςΑριθμητικές

σύνδρομο σύνδρομο DownDown Μονογονεϊκή δισωμίαΜονογονεϊκή δισωμία

κληρονομικότητα ζεύγους χρωμοσωμάτων μόνο από κληρονομικότητα ζεύγους χρωμοσωμάτων μόνο από τον ένα γονέατον ένα γονέα

ΜωσαϊκισμόςΜωσαϊκισμός

διαφορετικός αριθμός χρωμοσωμάτων σε διαφορετικός αριθμός χρωμοσωμάτων σε διαφορετικά διαφορετικά κύτταρα, σε άλλα 46, σε άλλα 47κύτταρα, σε άλλα 46, σε άλλα 47

Μονογονιδιακές ασθένειεςΜονογονιδιακές ασθένειες Δημιουργούνται από τη μετάλλαξη ενός Δημιουργούνται από τη μετάλλαξη ενός

γονιδίου που έχει μεγάλη επίδραση στον γονιδίου που έχει μεγάλη επίδραση στον οργανισμόοργανισμό

Ακολουθούν Μενδελική κληρονομικότηταΑκολουθούν Μενδελική κληρονομικότητα

Αυτοσωμικές επικρατείςΑυτοσωμικές επικρατείς, , αυτοσωμικές αυτοσωμικές υπολειπόμενεςυπολειπόμενες, X-, X-φυλοσύνδετεςφυλοσύνδετες & Y- & Y-φυλοσύνδετεςφυλοσύνδετες

Σύντομη υπενθύμισηΣύντομη υπενθύμιση ΑυτοσώματαΑυτοσώματα

ΧρωμοσώματαΧρωμοσώματα 1-22 1-22 Ένα άτομο κληρονομείΈνα άτομο κληρονομεί ένα χρωμόσωμα από τον ένα χρωμόσωμα από τον

πατέρα και ένα από τη μητέραπατέρα και ένα από τη μητέρα Ονομάζονται πατρικό και μητρικό αντίγραφο Ονομάζονται πατρικό και μητρικό αντίγραφο

Φυλετικά χρωμοσώματαΦυλετικά χρωμοσώματα X X καικαι Y Y Ένα θηλυκό άτομο κληρονομεί έναΈνα θηλυκό άτομο κληρονομεί ένα X X από τη μητέρα και από τη μητέρα και

ένα Χ από τον πατέραένα Χ από τον πατέρα Ένα αρσενικό κληρονομεί ένα Ένα αρσενικό κληρονομεί ένα X X από τη μητέρα και ένα από τη μητέρα και ένα

Y Y από τον πατέρααπό τον πατέρα

Αυτοσωμικό επικρατές Αυτοσωμικό επικρατές χαρακτηριστικόχαρακτηριστικό

Aα αα

A α α

ΦαινότυποςΦαινότυπος

Γονότυπος

Γαμέτες

αA α αΖυγώτης

Φαινότυπος

Αυτοσωμικό επικρατές Αυτοσωμικό επικρατές χαρακτηριστικόχαρακτηριστικό

• Μεταβίβαση από άνδρα σε γυναίκα και αντίστροφα• Τα νοσούντα άτομα έχουν γονέα που νοσεί επίσης• Ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου = ασθένεια• 50% πιθανότητα κληρονόμησης στους απογόνους

• Κάθετη κληρονομικότητα

Ατελής οστεογένεση ΚολλαγόνοΑχονδροπλασία Υποδοχέας αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών

Aα Aα

A α α


Γονότυπος

Γαμέτες

αA A A

Ζυγώτης


A

aα A α

Αυτοσωμική υπολειπόμενηΑυτοσωμική υπολειπόμενη

Αυτοσωμική υπολειπόμενηΑυτοσωμική υπολειπόμενη

• Μεταβίβαση από άνδρα σε γυναίκα και αντίστροφα• Δυο αντίγραφα του μεταλλαγμένου γονιδίου = ασθένεια• 50% των απογόνων φορείς & 25% των απογόνων νοσούν• Η ομομιξία αυξάνει τη συχνότητα νοσούντων ατόμων

• Οριζόντια κληρονομικότητα

Κυστική ίνωση CF παράγονταςΔρεπανοκυτταρική αναιμία -σφαιρίνη

αAα

αα


Γονότυπος

Γαμέτες


A

α α αA

Θηλυκοί ζυγώτες

Aα

Αρσενικοί ζυγώτες

XYXX

X-X-φυλοσύνδετη υπολειπόμενηφυλοσύνδετη υπολειπόμενη

X-X-φυλοσύνδετη υπολειπόμενηφυλοσύνδετη υπολειπόμενη

• Οι γυναίκες είναι φορείς, οι άνδρες νοσούν• Η γυναίκα φορέας θα μεταβιβάσει κατα 50% στους γιούς(νοσούν) και κατά 50% σε κόρες (φορείς)• Οι νοσούντες ‘άνδρες δεν μεταβιβάζουν σε γιους αλλά μεταβιβάζουν κατα 100% σε κόρες (φορείς)

• 50% λειτουργικότητα επαρκής για φυσιολογικό φαινότυπο

Μυική δυστροφία Duchenne ΔυστροφίνηΑιμοροφιλία A Παράγοντας VIII

Μια X-φυλοσύνδετη υπολειπόμενη ασθένεια μπορεί περιστασιακά να εμφανίζει νοσούντα θηλυκά άτομα

Aα A

AA

• Αληθείς ομοζυγώτες• Σύνδρομο Turner (XO)• Σπάνια αδρανοποίηση του X• X-μετατόπιση με αυτόσωμα

α Aα

A

α

X-X-φυλοσύνδετη επικρατήςφυλοσύνδετη επικρατής

• Νοσούν και άνδρες και γυναίκες• Οι γυναίκες είναι ελαφρύτερα προσβεβλημένες

• Οι προσβεβλημένες γυναίκες μεταβιβάζουν κατα 50% στους γιους και κατά 50% στις κόρες• Οι προσβεβλημένοι άνδρες δεν μπορούν να μεταβιβάσουν στους γιούς αλλά μεταβιβάζουν κατα 100% στις κόρες

Y-Y-φυλοσύνδετηφυλοσύνδετη

• Προσβάλλονται μόνο άνδρες• Οι προσβεβλημένοι άνδρες έχουν πάντοτε προσβεβλημένο πατέρα• Όλοι οι γιοί ενός προσβεβλημένου πατέρα νοσούν

Περιπλοκές στα πρότυπα Περιπλοκές στα πρότυπα Μενδελικής Μενδελικής

κληρονομικότηταςκληρονομικότητας Ατελής διεισδυτικότηταΑτελής διεισδυτικότητα

Ποικίλη εκφραστικότηταΠοικίλη εκφραστικότητα

ΕπίσπευσηΕπίσπευση


ΔιεισδυτικότηταΔιεισδυτικότητα Η πιθανότητα ένα άτομο που έχει το φαινότυπο Η πιθανότητα ένα άτομο που έχει το φαινότυπο

να εκδηλώσει την ασθένειανα εκδηλώσει την ασθένεια

Εμφανίζεται κυρίως σε επικρατείς καταστάσειςΕμφανίζεται κυρίως σε επικρατείς καταστάσεις Πλήρης διεισδυτικότηταΠλήρης διεισδυτικότητα – – όλοι οι ετερόζυγοι όλοι οι ετερόζυγοι

εκφράζουν το φαινότυποεκφράζουν το φαινότυπο Ατελής διεισδυτικότηταΑτελής διεισδυτικότητα – – όλοι οι ετερόζυγοι δεν όλοι οι ετερόζυγοι δεν

εμφανίζουν το φαινότυποεμφανίζουν το φαινότυπο

Η ατελής διεισδυτικότητα εκδηλώνεται σαν Η ατελής διεισδυτικότητα εκδηλώνεται σαν «χάσιμο του χαρακτήρα» σε μια γενιά«χάσιμο του χαρακτήρα» σε μια γενιά

Αιτίες ατελούς Αιτίες ατελούς διεισδυτικότηταςδιεισδυτικότητας

Ο γονότυπος δεν δρα σε απομόνωσηΟ γονότυπος δεν δρα σε απομόνωση Αλληλεπίδραση με το άγριου τύπου γονίδιοΑλληλεπίδραση με το άγριου τύπου γονίδιο Αλληλεπίδραση με άλλα γονίδιαΑλληλεπίδραση με άλλα γονίδια Αλληλεπίδραση με το περιβάλλονΑλληλεπίδραση με το περιβάλλον Τυχαίο γεγονόςΤυχαίο γεγονός

Ατελής διεισδυτικότητα

Σημείωση – η ασθένεια για ένα άτομο είναι είτε διεισδυτική είτε όχι

ένα άτομο χωρίς διεισδυτικότητα

Ποικίλη εκφραστικότηταΠοικίλη εκφραστικότητα Η ποικίλη έκταση ή ένταση των φαινοτυπικών Η ποικίλη έκταση ή ένταση των φαινοτυπικών

συμπτωμάτων μεταξύ ατόμων με τον ίδιο συμπτωμάτων μεταξύ ατόμων με τον ίδιο γονότυπογονότυπο Διαφορετικά άτομα μέσα σε μια οικογένεια με την ίδια Διαφορετικά άτομα μέσα σε μια οικογένεια με την ίδια

ασθένεια εμφανίζουν διαφορετικής βαρύτητας ασθένεια εμφανίζουν διαφορετικής βαρύτητας συμπτώματασυμπτώματα

ΑιτίεςΑιτίες? ? Ίδιες με την ατελή διεισδυτικότητα Ίδιες με την ατελή διεισδυτικότητα Οι γονότυποι δεν δρουν μεμονωμέναΟι γονότυποι δεν δρουν μεμονωμένα

• Αλληλεπίδραση με άγριου τύπου γονίδιο Αλληλεπίδραση με άγριου τύπου γονίδιο • Αλληλεπίδραση με άλλα γονίδιαΑλληλεπίδραση με άλλα γονίδια• Αλληλεπίδραση με περιβάλλον ή απλώς τύχηΑλληλεπίδραση με περιβάλλον ή απλώς τύχη

Περίεργοι μηχανισμοί Περίεργοι μηχανισμοί κληρονόμησηςκληρονόμησης

ΝέοιΝέοι / / Περίεργοι μηχανισμοίΠερίεργοι μηχανισμοί ΜωσαϊκισμόςΜωσαϊκισμός ΑποτύπωσηΑποτύπωση

• Μονογονεϊκή δισωμία-Μονογονεϊκή δισωμία-UUniparental disomy (UPD)niparental disomy (UPD)

ΑσταθέςΑσταθές DNA ( DNA (επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίωνεπαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων)) ΜητρικήΜητρική ( (ΚυτταροπλασματικήΚυτταροπλασματική) ) κληρονομικότητακληρονομικότητα


Όταν ένα άτομο έχει δύο ή περισσότερες Όταν ένα άτομο έχει δύο ή περισσότερες γενετικά διαφορετικές κυτταρικές σειρέςγενετικά διαφορετικές κυτταρικές σειρές που προέρχονται από ένα ζυγωτόπου προέρχονται από ένα ζυγωτό

Προκαλείται από μια νέα μετάλλαξηΠροκαλείται από μια νέα μετάλλαξη

Μπορεί να είναι σωματική ή γεννητικήΜπορεί να είναι σωματική ή γεννητική

Μωσαϊκό γεννητικής σειράς

Μη μωσαϊκά αρσενικά που μεταβιβάζουν μια αυτοσωμική επικρατή ασθένεια

Αρσενικό μωσαϊκό γεννητικής σειράς

Μπορεί να γίνει λανθασμένη διάγνωση ότι πρόκειται για αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια ενώ πρόκειται για de novo κληρονομική

ασθένεια στην ασθενή κόρη

Σωματικό μωσαϊκό

διαφοροποίηση

και πολλ/σμος

Πρόδρομα κύτταρα οστών

Μωσαϊκισμός σε Τρισωμία 8Μωσαϊκισμός σε Τρισωμία 8

Μονογονιδιακές ασθένειες μπορεί να Μονογονιδιακές ασθένειες μπορεί να εμφανίζονται σε μορφή μωσαϊκούεμφανίζονται σε μορφή μωσαϊκού

Proteus syndrome

ΑποτύπωσηΑποτύπωση

Τα περισσότερα γονίδια εκφράζονται το ίδιο Τα περισσότερα γονίδια εκφράζονται το ίδιο από τα πατρικά και μητρικά αλληλόμορφααπό τα πατρικά και μητρικά αλληλόμορφα

Η γενωμική αποτύπωση είναι η έκραση ενός Η γενωμική αποτύπωση είναι η έκραση ενός γονιδίου πατρικής μόνο προέλευσης που γονιδίου πατρικής μόνο προέλευσης που προκαλείται από μη έκφραση του μητρικού προκαλείται από μη έκφραση του μητρικού αλληλόμορφουαλληλόμορφου

Ο μηχανισμός της αποτύπωσης φαίνεται να Ο μηχανισμός της αποτύπωσης φαίνεται να οφείλεται στην μεθυλίωση τωνοφείλεται στην μεθυλίωση των CpG- CpG-πλούσιων πλούσιων περιοχώνπεριοχών, , που πιθανόν συμβαίνει στη που πιθανόν συμβαίνει στη γαμετογένεσηγαμετογένεση

Αποτυπωμένα γονίδιαΑποτυπωμένα γονίδια

ΠερίπουΠερίπου 100-200 100-200 Έχουν ρόλο σε διάφορες φάσεις της Έχουν ρόλο σε διάφορες φάσεις της

ανάπτυξηςανάπτυξης Εμβρυική ανάπτυξηΕμβρυική ανάπτυξη Κυτταρικό πολλαπλασιασμόΚυτταρικό πολλαπλασιασμό Ανάπτυξη εγκεφάλουΑνάπτυξη εγκεφάλου ΣυμπεριφοράΣυμπεριφορά

Η αποτύπωση στις γενετικές Η αποτύπωση στις γενετικές ασθένειεςασθένειες

Κάποιες γενετικές ασθένειες σχετίζονται με Κάποιες γενετικές ασθένειες σχετίζονται με αυτό το φαινόμενοαυτό το φαινόμενο

Προκαλούνται απόΠροκαλούνται από Μονογονεϊκή δισωμίαΜονογονεϊκή δισωμία (x2 (x2 του ίδιου ή καθόλου του ίδιου ή καθόλου

έκφραση)έκφραση)

Σύνδρομο Σύνδρομο Prader-WilliPrader-Willi

•70% έλλειψη του 15q12 πατρικής προέλευσης•25% έχουν matUPD15

Angelman syndromeAngelman syndrome

•70% have maternally-derived deletion of 15q12•2% have patUPD15

Δυναμικές ΜεταλλάξειςΔυναμικές Μεταλλάξεις Μια μεταλλαξη που αλλάζει κατά τη μεταβίβασηΜια μεταλλαξη που αλλάζει κατά τη μεταβίβαση Καλύτερο παράδειγμα οι επαναλήψεις τριπλετώνΚαλύτερο παράδειγμα οι επαναλήψεις τριπλετών

Τρία νουκλεοτίδια που βρίσκονται σε αυξημένο αριθμόΤρία νουκλεοτίδια που βρίσκονται σε αυξημένο αριθμό π.χ.π.χ. CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG

Τρινουκλεοτιδικές επαναλήψειςΤρινουκλεοτιδικές επαναλήψεις ΦυσιολογικόΦυσιολογικό Ασθένεια που προκαλείται από επέκταση επαναλήψεων Ασθένεια που προκαλείται από επέκταση επαναλήψεων

πάνω από κάποιο όριοπάνω από κάποιο όριο Κάτω από αυτό το όριο είναι σταθερές σε μίτωση και μείωσηΚάτω από αυτό το όριο είναι σταθερές σε μίτωση και μείωση Πάνω από αυτό το όριο ασταθείςΠάνω από αυτό το όριο ασταθείς

Δυναμικές ΜεταλλάξειςΔυναμικές Μεταλλάξεις

REPEAT DISEASES INHERITANCE PARENTALGENDER BIAS

CGG/GCC FRAX A, E XL MATERNAL

GAA FRIEDREICH ATAXIA AR MATERNAL

CTG MYOTONIC DYSTROPHY,SCA8

AD MATERNAL

CAG HD, DRPLA, SCA 1,2,3,6,7,SBMA

AD, XL PATERNAL

12 MER PROGRESSIVEMYOCLONUS EPILEPSY

AD

ATG TAA5’ 3’

CGGCGGCGG GAAGAAGAA CAGCAGCAG CTGCTGCTG

Fragile X syndrome Friedreich Ataxia Huntington diseaseDRPLASBMASCA1SCA2SCA3SCA6SCA7

Myotonic dystrophy

Θέση τρινουκλεοτιδικών Θέση τρινουκλεοτιδικών επαναλήψεων στον άνθρωποεπαναλήψεων στον άνθρωπο

Δυναμικές ΜεταλλάξειςΔυναμικές Μεταλλάξεις Αστάθεια στις γενιέςΑστάθεια στις γενιές

Η επανάληψη αλλάζει σε μέγεθος από τους γονείς στους απογόνουςΗ επανάληψη αλλάζει σε μέγεθος από τους γονείς στους απογόνους Βασικό το φύλο του γονέαΒασικό το φύλο του γονέα Κάποιες πιο ασταθείς από τον πατέρα ,άλλες από τη μητέραΚάποιες πιο ασταθείς από τον πατέρα ,άλλες από τη μητέρα

ΕπίσπευσηΕπίσπευση Πιο σοβαρός φαινότυπος στις επόμενες γενιέςΠιο σοβαρός φαινότυπος στις επόμενες γενιές

ΠρομεταλλάξειςΠρομεταλλάξεις Μέγεθος επαναλήψεων που είναι ασταθές αλλά δεν αλλάζει το Μέγεθος επαναλήψεων που είναι ασταθές αλλά δεν αλλάζει το

φαινότυποφαινότυπο Σύνδρομο του ευθραύστουΣύνδρομο του ευθραύστου X X

Σχέση γονότυπου-φαινότυπουΣχέση γονότυπου-φαινότυπου Σε όλες τις επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων, όσο μεγαλύτερο το μέγεθος της Σε όλες τις επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων, όσο μεγαλύτερο το μέγεθος της

επανάληψης τόσο σοβαρότερα τα συμπτώματα και με πιο πρώιμη έναρξηεπανάληψης τόσο σοβαρότερα τα συμπτώματα και με πιο πρώιμη έναρξη

ΕπίσπευσηΕπίσπευση: : Κάποιες ασθένειες είναι Κάποιες ασθένειες είναι πιο σοβαρές στα παιδιά από τους πιο σοβαρές στα παιδιά από τους

γονείςγονείς

Myotonic dystrophy

Μυοτονική ΔυστροφίαΜυοτονική Δυστροφία Μυϊκή αδυναμίαΜυϊκή αδυναμία / / καταρράκτηςκαταρράκτης / / μυοτονία/μυοτονία/

στειρότηταστειρότητα Επανάληψη Επανάληψη CTG CTG <37- <37- κανένα πρόβλημακανένα πρόβλημα

>50- >50- ΑσθένειαΑσθένεια 50-100- 50-100- Γενικά ήπιαΓενικά ήπια ΣυγγενήςΣυγγενής >1000 >1000

Πιο σοβαρή σε επόμενες γενιέςΠιο σοβαρή σε επόμενες γενιές ( ( ΕπίσπευσηΕπίσπευση))

Σύνδρομο ΕύθραυστουΣύνδρομο Εύθραυστου X X

Σύνδρομο ΕυθραυστουΣύνδρομο Ευθραυστου X X

Επανάληψη Επανάληψη CGGCGG <50- <50- Φυσιολογικό και χωρίς κίνδυνο σε Φυσιολογικό και χωρίς κίνδυνο σε

απογόνουςαπογόνους 50-200= 50-200= προμετάλλαξηπρομετάλλαξη- - Φυσιολογικό αλλά Φυσιολογικό αλλά

κίνδυνος σε απογόνους γυναικώνκίνδυνος σε απογόνους γυναικών >200- >200- άνδρες με διανοητική καθυστέρηση, στις άνδρες με διανοητική καθυστέρηση, στις

γυναίκες ποικίλει η νοητική κατάστασηγυναίκες ποικίλει η νοητική κατάσταση

Ασθένεια Ασθένεια HuntingtonHuntington

Προοδευτική νευροεκφυλιστική ασθένειαΠροοδευτική νευροεκφυλιστική ασθένεια ΣυχνότηταΣυχνότητα 1:10 000 1:10 000 Αυτοσωμική επικρατήςΑυτοσωμική επικρατής Το γονίδιο προσδιορίστηκε τοΤο γονίδιο προσδιορίστηκε το 1993 1993 Επανάληψη Επανάληψη CAG CAG Polyglutamine Polyglutamine ΑστάθειαΑστάθεια

ΕπαναλήψειςΕπαναλήψεις >29 >29 ΑστάθειαΑστάθεια ΠρωτεΐνηΠρωτεΐνη = Huntingtin- = Huntingtin- Άγνωστη λειτουργίαΆγνωστη λειτουργία

Ασθένεια Ασθένεια Huntington : Huntington : Σχέση μεγέθους επαναλήψεων Σχέση μεγέθους επαναλήψεων

και έναρξης της ασθένειαςκαι έναρξης της ασθένειας

Online Mendelian Inheritance Online Mendelian Inheritance in Manin Man

OMIMOMIM

άριστη πηγή παραδειγμάτων άριστη πηγή παραδειγμάτων Μενδελικών κληρονομικών Μενδελικών κληρονομικών ασθενειών του ανθρώπουασθενειών του ανθρώπου

Μερικά παραδείγματα Μερικά παραδείγματα μονογονιδιακών ασθενειώνμονογονιδιακών ασθενειών

Ατελής οστεογένεση-Ατελής οστεογένεση-Osteogenesis Osteogenesis imperfecta (OI) - imperfecta (OI) - μια αυτοσωμική μια αυτοσωμική

επικρατής ασθένειαεπικρατής ασθένεια Προκαλείται από μια μετάλλαξη σε ένα από τα δύο Προκαλείται από μια μετάλλαξη σε ένα από τα δύο

γονίδια που κωδικοποιούν το τύπουγονίδια που κωδικοποιούν το τύπου I I κολλαγόνοκολλαγόνο COL1A1 - COL1A1 - χρωμόσωμαχρωμόσωμα 17q 17q COL1A2 - COL1A2 - χρωμόσωμαχρωμόσωμα 7q 7q ΣυχνότηταΣυχνότητα: 1/20,000 : 1/20,000 γεννήσειςγεννήσεις

Το τύπουΤο τύπου I I κολλαγόνο είναι βασικό δομικό συστατικόκολλαγόνο είναι βασικό δομικό συστατικό της της εξωκυτταριας θεμέλιας ουσίας πολλών ιστών εξωκυτταριας θεμέλιας ουσίας πολλών ιστών περιλαμβανομένων των τενόντων, οστών και δέρματοςπεριλαμβανομένων των τενόντων, οστών και δέρματος

Στα κλινικά συμπτώματα περιλαμβάνονται εύθραυστα Στα κλινικά συμπτώματα περιλαμβάνονται εύθραυστα οστά, σπασίματα, κακός σχηματισμός, κώφωση κ.αοστά, σπασίματα, κακός σχηματισμός, κώφωση κ.α

Τριπλή έλικα κολλαγόνουΤριπλή έλικα κολλαγόνου

Μετάλλαξη

Εύθραυστα οστά Κώφωση Μαλακά δόντια

Blue sclerae

Ποικίλη εκφραστικότητα: οι ετεροζυγώτες έχουν διαφορετικό φαινότυπο

Ένα γενεαλογικό δένδροΈνα γενεαλογικό δένδρο OI OI που εμφανίζει ατελή που εμφανίζει ατελή διεισδυτικότητα και ποικίλη εκφραστικότηταδιεισδυτικότητα και ποικίλη εκφραστικότητα

Κυστική ίνωσηΚυστική ίνωση (CF) – (CF) – μια μια αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένειααυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια Ασθενείς ομόζυγοιΑσθενείς ομόζυγοι: 1/2000: 1/2000 ΦορείςΦορείς ( (ετερόζυγοιετερόζυγοι): 1/22): 1/22

Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο τουΠροκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο του διαμεμβρανικού ρυθμιστή διαπερατότηταςδιαμεμβρανικού ρυθμιστή διαπερατότητας (CFTR) (CFTR) στο χρωμόσωμαστο χρωμόσωμα 7q31 7q31

Στα κλινικά συμπτώματα περιλαμβάνονται Στα κλινικά συμπτώματα περιλαμβάνονται παγκρεατική ανεπάρκεια και πνευμονικές παγκρεατική ανεπάρκεια και πνευμονικές λοιμώξειςλοιμώξεις

Λειτουργία του Λειτουργία του CFTRCFTRΡυθμίζει τη ροή ιόντων χλωρίου Ρυθμίζει τη ροή ιόντων χλωρίου μέσω της κυτταρικής μεμβράνηςμέσω της κυτταρικής μεμβράνης

ΑιμορροφιλίαΑιμορροφιλία A AΜιαΜια X- X-φυλοσύνδετη φυλοσύνδετη

υπολειπόμενη ασθένειαυπολειπόμενη ασθένεια

Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο του παράγοντα πήξηςτου παράγοντα πήξης VIII (F8) VIII (F8) στο στο χρωμόσωμαχρωμόσωμα Xq28 Xq28

ΣυχνότηταΣυχνότητα: 1/5,000 : 1/5,000 γεννήσεις αρρένωνγεννήσεις αρρένων

Κλινικά συμπτώματαΚλινικά συμπτώματα

Αιμορραγία των αρθρώσεων και μυώνΑιμορραγία των αρθρώσεων και μυών, ,

εύκολα μελανιάσματαεύκολα μελανιάσματα, , και και παρατεταμένη αιμορραγίαπαρατεταμένη αιμορραγία..

Μιτοχονδρική Μιτοχονδρική κληρονομικότητακληρονομικότητα

ΜιτοχόνδριαΜιτοχόνδρια – – κυτταροπλασματικά οργανίδια κυτταροπλασματικά οργανίδια στα οποία γίνεται η παραγωγή ενέργειας από στα οποία γίνεται η παραγωγή ενέργειας από την οξειδωτική φωσφορυλίωσητην οξειδωτική φωσφορυλίωση

Κάθε μιτοχόνδριο περιέχει κυκλικό δίκλωνο Κάθε μιτοχόνδριο περιέχει κυκλικό δίκλωνο DNADNA

Βασικές γνώσειςΒασικές γνώσεις::

Τα σπερματοζωάρια δεν μεταβιβάζουν τα Τα σπερματοζωάρια δεν μεταβιβάζουν τα μιτοχόνδρια στο ωοκύτταρο κατά τη μιτοχόνδρια στο ωοκύτταρο κατά τη γονιμοποίησηγονιμοποίηση

Συνεπώς όλα τα μιτοχόνδρια προέρχονται Συνεπώς όλα τα μιτοχόνδρια προέρχονται από τη μητέρααπό τη μητέρα

Το μιτοχονδριακόΤο μιτοχονδριακό DNA DNA επομένως έχει επομένως έχει μητρική προέλευσημητρική προέλευση

• Προσβάλλονται και άνδρες και γυναίκες• Οι ασθενείς μητέρες θα μεταβιβάσουν κατά100% στους γιους και κατά100% στις κόρες• Οι ασθενείς άνδρες δεν μεταβιβάζουν ούτε σε γιούς ούτε σε κόρες

Μιτοχονδριακή κληρονομικότηταΜιτοχονδριακή κληρονομικότητα

Προβλήματα στο πρότυπο της Προβλήματα στο πρότυπο της μιτοχονδριακής μιτοχονδριακής

κληρονομικότηταςκληρονομικότητας

Τα κυτταρα περιέχουν πολλά μιτοχόνδρια το καθένα με Τα κυτταρα περιέχουν πολλά μιτοχόνδρια το καθένα με το δικό του μιτοχονδριακό γονιδίωματο δικό του μιτοχονδριακό γονιδίωμα

Ένα κύτταρο μπορεί να είναι ομοπλασμικόΈνα κύτταρο μπορεί να είναι ομοπλασμικό Το γονιδίωμα όλων των μιτοχονδρίων είναι ίδιοΤο γονιδίωμα όλων των μιτοχονδρίων είναι ίδιο

Η μπορεί να είναι ετεροπλασμικόΗ μπορεί να είναι ετεροπλασμικό Δυο ή περισσότερες ποικιλίες μιτοχονδριακού γονιδιώματοςΔυο ή περισσότερες ποικιλίες μιτοχονδριακού γονιδιώματος

Ετεροπλασμία σε Ετεροπλασμία σε μιτοχονδριακές ασθένειεςμιτοχονδριακές ασθένειες

ΠυρήναςΜιτοχόνδρια, καθένα με το

δικό του γονιδίωμα

= αγριου-τύπου= μεταλλαγμένο


ΕπιπλοκέςΕπιπλοκές• Ατελής διεισδυτικότητα• Ποικίλη εκφραστικότητα

III

III IV V ATP

““Μιτοχονδριακές ασθένειεςΜιτοχονδριακές ασθένειες””= = Διαταραχές της αναπνευστικής Διαταραχές της αναπνευστικής

αλυσίδαςαλυσίδας

Μιτοχονδριακές ασθένειεςΜιτοχονδριακές ασθένειες Περιέχουν κυκλικό δίκλωνο Περιέχουν κυκλικό δίκλωνο DNA DNA Το μιτοχονδριακό γονιδίωμα είναιΤο μιτοχονδριακό γονιδίωμα είναι 16.6kb 16.6kb

22 tRNA 22 tRNA γονίδιαγονίδια 13 13 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες

της αναπνευστικής αλυσίδαςτης αναπνευστικής αλυσίδας 2 r RNA 2 r RNA γονίδιαγονίδια

Οι διαταραχές σχετίζονται με μεταλλάξεις Οι διαταραχές σχετίζονται με μεταλλάξεις των γονιδίων του μιτοχονδριακούτων γονιδίων του μιτοχονδριακού DNA DNA Συνήθως έχουν επίπτωση σε Συνήθως έχουν επίπτωση σε

νευρικούςνευρικούς//μυϊκούς ιστούςμυϊκούς ιστούς

MELAS

MERRFNARP

LHON

16 569 base pairs

maternally inherited

multiple copies

Common mtDNA mutationsΣυνήθεις μιτοχονδριακές Συνήθεις μιτοχονδριακές μεταλλάξειςμεταλλάξεις

Μιτοχονδριακή Μιτοχονδριακή κληρονομικότητακληρονομικότητα

Η κύρια λειτουργία των μιτοχονδρίων είναι η παραγωγή ATP. Αυτό γίνεται στην αναπνευστική αλυσίδα των μιτοχονδρίων, όπου διάφορες πρωτεΐνες μετατρέπουν την ενέργεια από τη λήψη τροφής σε ATP.

Οι πρωτεΐνες της αναπνευστικής αλυσίδας Οι πρωτεΐνες της αναπνευστικής αλυσίδας φτιάχνονται τόσο από πυρηνικά όσο και φτιάχνονται τόσο από πυρηνικά όσο και από μιτοχονδριακά γονίδιααπό μιτοχονδριακά γονίδια

Από τις 100 περίπου πρωτεΐνες αυτές, οι Από τις 100 περίπου πρωτεΐνες αυτές, οι 13 φτιάχνονται από τα μιτοχονδριακά 13 φτιάχνονται από τα μιτοχονδριακά γονίδιαγονίδια

Το μιτοχονδριακό Το μιτοχονδριακό DNADNA του ανθρώπου του ανθρώπου (mtDNA)(mtDNA)

Κάθε κύτταρο του ανθρώπου περιέχειΚάθε κύτταρο του ανθρώπου περιέχει 50-5000 50-5000 μιτοχόνδριαμιτοχόνδρια. . Σε ένα ωοκύτταρο περίπουΣε ένα ωοκύτταρο περίπου 100.000 100.000 μόρια μόρια mtDNA (mtDNA (επαύξηση του επαύξηση του mtDNA). mtDNA). Κάθε μιτοχόνδριο περιέχειΚάθε μιτοχόνδριο περιέχει 2-10 2-10 μόρια μόρια mtDNA. mtDNA. Το Το mtDNA mtDNA αποτελεί το αποτελεί το 1% 1% περίπου του ολικού περίπου του ολικού κυτταρικούκυτταρικού DNA. DNA.

Κυκλικό,Κυκλικό, δίκλωνοδίκλωνο DNA DNA αποτελείται από μια βαριάαποτελείται από μια βαριά (H) (H) αλυσίδααλυσίδα, , πλούσια σε πλούσια σε G G και μια ελαφριά και μια ελαφριά (L) (L) αλυσίδααλυσίδα, , πλούσια σεπλούσια σε C. C.

Περιέχει Περιέχει 16.569 np, 16.569 np, έχει προσδιορισθεί η έχει προσδιορισθεί η αλληλουχία σε αλληλουχία σε 37 37 γονίδιαγονίδια. .

Μιτοχονδριακό Μιτοχονδριακό DNADNA

Το γονιδίωμα κωδικοποιεί 22 tRNAs, 2 rRNAs (16S και 12S rRNA) και 13 πρωτεΐνες. Οι πρωτεΐνες είναι συστατικά της αναπνευστικής αλυσίδας, σύμπλοκο I (ND1-6, & 4L), III (Cyt b – cytochrome b) και IV (COX1-3), και ATP συνθετάση (A8 and A6). NCR =μη κωδικοποιούσα περιοχή

ΚωδικοποιείΚωδικοποιεί::1) 13 1) 13 πρωτεϊνικές υπομονάδες της αναπνευστικής αλυσίδαςπρωτεϊνικές υπομονάδες της αναπνευστικής αλυσίδας ( (σε σε

σύνολοσύνολο 67 67 περίπου περίπου):):7 7 υπομονάδες της αφυδρογονάσηςυπομονάδες της αφυδρογονάσης NADH ( NADH (σύμπλοκοσύμπλοκο I), I),κυτόχρωμακυτόχρωμα b b του συμπλοκουτου συμπλοκου III, III,3 3 υπομονάδες της κυτοχρωμικής οξειδάσηςυπομονάδες της κυτοχρωμικής οξειδάσης ( (σύμπλοκοσύμπλοκο IV), IV),2 2 υπομονάδες τηςυπομονάδες της ATP ATP συνθετάσης συνθετάσης ((σύμπλοκο σύμπλοκο V).V).

2) 16S 2) 16S καικαι 12S mt rRNAs. 12S mt rRNAs.3) 22 mt tRNAs.3) 22 mt tRNAs.Ο γενετικός κώδικας διαφέρει σε κάποιο βαθμό από τον Ο γενετικός κώδικας διαφέρει σε κάποιο βαθμό από τον

κανονικόκανονικό::UGA (UGA (συνήθως κωδικόνιο λήξηςσυνήθως κωδικόνιο λήξης) ) διαβάζεται σανδιαβάζεται σαν Trp TrpAGAAGA κωδικόνιο γιακωδικόνιο για Arg Arg κωδικόνιο λήξηςκωδικόνιο λήξηςAGGAGG -“--“- -“- -“-AUAAUA κωδικόνιο γιακωδικόνιο για Ileu Ileu Met Met

Περιέχει πολύ λίγες αμετάφραστες αλληλουχίεςΠεριέχει πολύ λίγες αμετάφραστες αλληλουχίες. . ΠερίπουΠερίπου 93% 93% κωδικοποιητικόκωδικοποιητικό DNA. DNA. Απουσία εσωνίωνΑπουσία εσωνίων..

Συνεχής μεταγραφή πολλαπλών γονιδίωνΣυνεχής μεταγραφή πολλαπλών γονιδίων..Όχι ανασυνδυασμόςΌχι ανασυνδυασμός..Σε φυσιολογικά άτομα τοΣε φυσιολογικά άτομα το 99,9% 99,9% περίπου των μορίων περίπου των μορίων

του του mtDNA mtDNA είναι πανομοιότυπαείναι πανομοιότυπα ( (ομοπλασμίαομοπλασμία). ). Εάν Εάν δημιουργηθεί μια νέα μετάλλαξη και εξαπλωθεί στα δημιουργηθεί μια νέα μετάλλαξη και εξαπλωθεί στα μόρια του μόρια του mtDNA, mtDNA, θα δημιουργηθούν δυο γονότυποιθα δημιουργηθούν δυο γονότυποι mtDNA (mtDNA (ετεροπλασμία)ετεροπλασμία). . Υψηλή συχνότητα Υψηλή συχνότητα μετάλλαξεωνμετάλλαξεων ( (δεκαπλάσια σε σύγκριση με το δεκαπλάσια σε σύγκριση με το πυρηνικόπυρηνικό DNA). DNA).

Κατά τη μίτωσηΚατά τη μίτωση, , τα μόρια του τα μόρια του mtDNA mtDNA του κυττάρου που του κυττάρου που διαιρείται διαχωρίζονται με τυχαίο τρόπο στα δυο διαιρείται διαχωρίζονται με τυχαίο τρόπο στα δυο θυγατρικά κύτταραθυγατρικά κύτταρα. . Μητρική κληρονομικότηταΜητρική κληρονομικότητα..

Ετεροπλασμία- Ετεροπλασμία- ΟμοπλασμίαΟμοπλασμία

Μιτοχονδριακή Μιτοχονδριακή κληρονομικότητα=μητρική κληρονομικότητα=μητρική

κληρονομικότητακληρονομικότητα Όταν μια μιτοχονδριακή ασθένεια προκαλείται Όταν μια μιτοχονδριακή ασθένεια προκαλείται

από βλάβες στο πυρηνικό από βλάβες στο πυρηνικό DNA DNA τότε τότε ακολουθεί Μενδελική κληρονομικότηταακολουθεί Μενδελική κληρονομικότητα

Όταν προκαλείται από βλάβες στο Όταν προκαλείται από βλάβες στο mtDNAmtDNA, το , το πρότυπο είναι πιο πολύπλοκοπρότυπο είναι πιο πολύπλοκο

Κάθε άτομο κληρονομεί μόνο από τη μητέρα Κάθε άτομο κληρονομεί μόνο από τη μητέρα του εκατοντάδες χιλιάδες αντίγραφα των 37 του εκατοντάδες χιλιάδες αντίγραφα των 37 μιτοχονδριακών γονιδίων (και όχι ένα μιτοχονδριακών γονιδίων (και όχι ένα αντίγραφο από τον πατέρα και ένα από τη αντίγραφο από τον πατέρα και ένα από τη μητέρα)μητέρα)

Ο πατέρας δεν κληρονομεί τις μεταλλάξεις Ο πατέρας δεν κληρονομεί τις μεταλλάξεις του του mtDNAmtDNA του στους απογόνους ενώ η του στους απογόνους ενώ η μητέρα τις κληρονομεί σε όλους τους μητέρα τις κληρονομεί σε όλους τους απογόνους -απογόνους -μητρική κληρονομικότητα μητρική κληρονομικότητα

Bottleneck effectBottleneck effect Όταν μια μετάλλαξη συμβεί στο Όταν μια μετάλλαξη συμβεί στο mtDNAmtDNA μόνο μερικά μόνο μερικά

από τα πολλά αντίγραφα θα έχουν τη μετάλλαξη από τα πολλά αντίγραφα θα έχουν τη μετάλλαξη (ετεροπλασμία)(ετεροπλασμία)

Η αναλογία μεταλλαγμένων προς φυσιολογικών Η αναλογία μεταλλαγμένων προς φυσιολογικών mtDNAmtDNA σε κάθε ιστό θα καθορίζει τη σοβαρότητα της σε κάθε ιστό θα καθορίζει τη σοβαρότητα της ασθένειαςασθένειας

Παρόλο που κάθε απόγονος κληρονομεί τις Παρόλο που κάθε απόγονος κληρονομεί τις μεταλλάξεις του μεταλλάξεις του mtDNAmtDNA από τη μητέρα του, η από τη μητέρα του, η σοβαρότητα της ασθένειας διαφέρεισοβαρότητα της ασθένειας διαφέρει

Η αναλογία μεταλλαγμένου προς φυσιολογικό Η αναλογία μεταλλαγμένου προς φυσιολογικό mtDNAmtDNA που κληροδοτεί η μητέρα σε κάθε παιδί διαφέρειπου κληροδοτεί η μητέρα σε κάθε παιδί διαφέρει

Μια μητέρα με πολύ ελαφριά συμπτώματα μπορεί να Μια μητέρα με πολύ ελαφριά συμπτώματα μπορεί να δώσει απόγονο με σοβαρή μορφή της ασθένειας ή δώσει απόγονο με σοβαρή μορφή της ασθένειας ή και απόγονο με καθόλου συμπτώματακαι απόγονο με καθόλου συμπτώματα

Bottleneck effectBottleneck effect

Μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού Μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNADNA

1. 1. Διάφοροι τύποιΔιάφοροι τύποι

2. 2. Συνήθως επηρεάζονται οι ιστοί που απαιτούν Συνήθως επηρεάζονται οι ιστοί που απαιτούν υψηλά ποσά ενέργειας υψηλά ποσά ενέργειας ((ΚΝΣΚΝΣ, , σκελετικοί και σκελετικοί και καρδιακοί μύεςκαρδιακοί μύες, , νησίδια παγκρέατοςνησίδια παγκρέατος, , ήπαρήπαρ, , νεφροίνεφροί ). ).

3. 3. Κατά την κυτταρική διαίρεσηΚατά την κυτταρική διαίρεση, , η αναλογία του η αναλογία του μεταλλαγμένου μεταλλαγμένου mtDNA mtDNA στα θυγατρικά κύτταρα στα θυγατρικά κύτταρα μπορεί να αλλάξειμπορεί να αλλάξει. . Το επίπεδο της ετεροπλασμίας Το επίπεδο της ετεροπλασμίας μπορεί να διαφέρει ανάμεσα σε διάφορους ιστούς μπορεί να διαφέρει ανάμεσα σε διάφορους ιστούς και κύτταρακαι κύτταρα..

4. Ένας minimum κρίσιμος αριθμός (ουδός) μεταλλαγμένων mtDNAs πρέπει να υπάρχει στα κύτταρα προτού εμφανιστούν συμπτώματα δυσλειτουργίας των ιστών καθώς και κλινικά συμπτώματα.5. Το επίπεδο των μεταλλαγμένων mtDNAs μπορεί να αλλάξει σε κάθε μεταβίβαση μιτοχονδρίων από τη μητέρα στα παιδιά της ( bottleneck effect, αλλαγές στην ετεροπλασμία)6. Συσσώρευση ελλείψεων mtDNA σχετίζεται με την ηλικία. Υπερισχύουν σε ιστούς που δεν διαιρούνται (εγκέφαλος, σκελετικοί μύες)

Μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA

Το φαινόμενο του ουδού Το φαινόμενο του ουδού (threshold effect)(threshold effect)

Η μιτοχ. ασθένεια που προκαλείται από μεταλλάξεις Η μιτοχ. ασθένεια που προκαλείται από μεταλλάξεις στο πυρηνικό στο πυρηνικό DNADNA έχει τα ίδια συμπτώματα μέσα έχει τα ίδια συμπτώματα μέσα στην οικογένεια. Όταν προκαλείται από μετάλλαξη σε στην οικογένεια. Όταν προκαλείται από μετάλλαξη σε mtDNA mtDNA τα συμπτώματα διαφέρουν στα μέλη μιας τα συμπτώματα διαφέρουν στα μέλη μιας οικογένειαςοικογένειας

ΕγκεφαλομυοπάθειαΕγκεφαλομυοπάθεια. Στη μητέρα απλώς μυϊκή . Στη μητέρα απλώς μυϊκή αδυναμία σε πόδια. Το πρώτο παιδί παράλυτο. Το αδυναμία σε πόδια. Το πρώτο παιδί παράλυτο. Το δεύτερο παιδί εγκεφαλοπάθεια. δεύτερο παιδί εγκεφαλοπάθεια.

Το ποσοστό μεταλλαγμένων μιτοχονδρίων σε κάθε Το ποσοστό μεταλλαγμένων μιτοχονδρίων σε κάθε ιστό διαφέρει. Οι διάφοροι ιστοί έχουν διαφορετικές ιστό διαφέρει. Οι διάφοροι ιστοί έχουν διαφορετικές ενεργειακές ανάγκες άρα και το ποσοστό της ενεργειακές ανάγκες άρα και το ποσοστό της μετάλλαξης που απαιτείται για να δημιουργηθεί μετάλλαξης που απαιτείται για να δημιουργηθεί πρόβλημα- πρόβλημα- φαινόμενο του ουδούφαινόμενο του ουδού

Το 70% του μεταλλαγμένου Το 70% του μεταλλαγμένου mtDNA mtDNA σε ήπαρ μπορεί σε ήπαρ μπορεί να μη δημιουργεί πρόβλημα. Δημιουργεί σε εγκέφαλονα μη δημιουργεί πρόβλημα. Δημιουργεί σε εγκέφαλο——ουδός ενέργειαςουδός ενέργειας

Κατηγορίες μιτοχονδριακών Κατηγορίες μιτοχονδριακών ασθενειώνασθενειών

11.. Ασθένειες που προκαλούνται από μεταλλάξεις στοΑσθένειες που προκαλούνται από μεταλλάξεις στο mt DNAmt DNA

ΣυχνότηταΣυχνότητα 1 : 8500. 1 : 8500.

22..Ασθένειες που προκαλούνται από μεταλλάξεις στο Ασθένειες που προκαλούνται από μεταλλάξεις στο πυρηνικόπυρηνικό DNA DNA

ΠαραδείγματαΠαραδείγματα::

2.12.1..Friedreich Friedreich αταξίααταξία

Προοδευτική εγκεφαλική αταξίαΠροοδευτική εγκεφαλική αταξία..

Αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένειαΑυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια. . Ανεπάρκεια της Ανεπάρκεια της αναπνευστικής αλυσίδας των μιτοχονδρίωναναπνευστικής αλυσίδας των μιτοχονδρίων..

2.22.2..Wilson Wilson ασθένειαασθένεια

Ασθένεια του μεταβολισμού του χαλκούΑσθένεια του μεταβολισμού του χαλκού..

Αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένειαΑυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια. . Ανεπάρκεια της Ανεπάρκεια της αναπνευστικής αλυσίδας των μιτοχονδρίων.αναπνευστικής αλυσίδας των μιτοχονδρίων.

Μιτοχονδριακές ασθένειες

1. Χρόνια προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία (CPEO) – παράλυση των μυών που κινούν τους οφθαλμούς, πτώση. Έλλειψη του mtDNA. 2. Σύνδρομο Κearns-Sayre (KSS) – σποραδική με έναρξη πριν από την ηλικία των 20. Προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία, ανώμαλη χρώση της ίριδας, καρδιακή δυσλειτουργία, εγκεφαλική αταξία. Διαβήτης. Νεφρική ανεπάρκεια. Έλλειψη περιοχής του mtDNA.3. Mυοκλωνική επιληψία (MERRF) - επιληψία, αταξία εμφανιζόμενη σε παιδικά ηλικία ή εφηβεία. Μπορεί να εμφανισθούν απώλεια ακοής, άνοια, ατροφία οπτικού νεύρου. Στο 85% των περιπτώσεων μετάλλαξη αντικατάστασης βάσης στο tRNA-λυσίνη που οδηγεί σε βλάβες στα σύμπλοκα I και IV. Συνήθως ετεροπλασμία.

Μιτοχονδριακό γονιδίωμαΜιτοχονδριακό γονιδίωμα

44. . MMιτοχινδριακή εγκεφαλοπάθειαιτοχινδριακή εγκεφαλοπάθεια, , οξέωση λακτικού και καρδιακά οξέωση λακτικού και καρδιακά επεισόδιαεπεισόδια (MELAS). (MELAS). Δυσλειτουργία του Δυσλειτουργία του εγκεφάλουεγκεφάλου ( (συνήθως επιληψίασυνήθως επιληψία, , παράλυση και παράλυση και άνοιαάνοια) ) σε συνδυασμό με μιτοχονδριακή σε συνδυασμό με μιτοχονδριακή μυοπάθεια και οξέωση του αίματος.μυοπάθεια και οξέωση του αίματος. Σταδιακή Σταδιακή εμφάνιση της ασθένειαςεμφάνιση της ασθένειας, , με τα πρώτα με τα πρώτα συμπτώματασυμπτώματα να εμφανίζονται μεταξύ να εμφανίζονται μεταξύ 5 5 και και 15 15 ετώνετών. . ΤοΤο 80% 80% των ασθενών έχουν των ασθενών έχουν ετεροπλασμίαετεροπλασμία. . Αντικατάσταση στοΑντικατάσταση στο tRNA – tRNA – llλευκίνη,λευκίνη, που οδηγεί σε έλλειψη των που οδηγεί σε έλλειψη των απαραίτητων πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται απαραίτητων πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από τα μιτοχόνδρια και διεξάγουν την από τα μιτοχόνδρια και διεξάγουν την οξειδωτική φωσφορυλίωσηοξειδωτική φωσφορυλίωση..

5. 5. Leber’s Leber’s κληρονομική οπτική νευροπάθειακληρονομική οπτική νευροπάθεια (LHON) (LHON) Ξαφνική απώλεια της όρασης γύρω στην Ξαφνική απώλεια της όρασης γύρω στην ηλικία των ηλικία των 2020 ετών ετών. . Διάφορες μεταλλάξεις κωδικονίων Διάφορες μεταλλάξεις κωδικονίων λήξης στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη λήξης στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ND4. ND4. Η Η ND4 ND4 είναι μια από τις υπομονάδες που βρίσκονται είναι μια από τις υπομονάδες που βρίσκονται στο σύμπλοκοστο σύμπλοκο I, I, που καταλύει τη μεταφορά που καταλύει τη μεταφορά ηλεκτρονίων από τοηλεκτρονίων από το NADH NADH στο συνένζυμοστο συνένζυμο Q. Q. Ατροφία Ατροφία του οπτικού νεύρουτου οπτικού νεύρου, , διαταραχές της κίνησηςδιαταραχές της κίνησης. . Συνήθως Συνήθως ομοπλασμίαομοπλασμία. .

66. . Νευρογενής μυϊκή αδυναμίαΝευρογενής μυϊκή αδυναμία, , αταξίααταξία, , αμφιβληστροειδοπάθειααμφιβληστροειδοπάθεια (NARP). (NARP). Απώλεια Απώλεια μυϊκής δύναμης και συντονισμού κινήσεων που μυϊκής δύναμης και συντονισμού κινήσεων που συνοδεύεται από εκφύλιση εγκεφαλικώνσυνοδεύεται από εκφύλιση εγκεφαλικών περιοχών και περιοχών και του αμφιβληστροειδούςτου αμφιβληστροειδούς..

77. . Σύνδρομο Σύνδρομο Leigh’s.Leigh’s. Προοδευτική απώλεια της κίνησης Προοδευτική απώλεια της κίνησης και της ομιλίας και εκφύλιση βασικών γαγγλίων-δυνητικά και της ομιλίας και εκφύλιση βασικών γαγγλίων-δυνητικά θνησιγόνος στην παιδική ηλικία. Έχουν περιγραφεί και θνησιγόνος στην παιδική ηλικία. Έχουν περιγραφεί και μεταλλάξεις πυρηνικούμεταλλάξεις πυρηνικού DNA. DNA.

88. . ΣύνδρομοΣύνδρομο Pearson’s.Pearson’s. Δυσλειτουργία του μυελού των Δυσλειτουργία του μυελού των οστών από την παιδική ηλικία και έκπτωση παγκρεατικής οστών από την παιδική ηλικία και έκπτωση παγκρεατικής λειτουργίαςλειτουργίας. . ΕλλειψηΕλλειψη//διπλασιασμόςδιπλασιασμός mtDNA. mtDNA.

99. . Διαβήτης και κώφωσηΔιαβήτης και κώφωση ..1010.. Μη συνδρομική κώφωσηΜη συνδρομική κώφωση.. Μη αντιστρεπτή κώφωση Μη αντιστρεπτή κώφωση

που σχετίζεταιπου σχετίζεται με τη λήψη αντιβιοτικών αμινογλυκοζιδίωνμε τη λήψη αντιβιοτικών αμινογλυκοζιδίων ((π.χπ.χ., ., στρεπτομυκίνηστρεπτομυκίνη, , γενταμυκίνηγενταμυκίνη, , καναμυκίνηκαναμυκίνη). ). Τα Τα αντιβιοτικά προσδένονται στο μεταλλαγμένο αντιβιοτικά προσδένονται στο μεταλλαγμένο μιτοχονδριακόμιτοχονδριακό rRNA, rRNA, εμπλέκονται στη μετάφραση μέσα εμπλέκονται στη μετάφραση μέσα στα μιτοχόνδρια και οδηγούν σε απώλεια της λειτουργίας στα μιτοχόνδρια και οδηγούν σε απώλεια της λειτουργίας των μιτοχονδρίωντων μιτοχονδρίων..

Μονογονιδιακές ασθένειες

Documents

Transcript of Μονογονιδιακές ασθένειες