Ανεπιθύμητες ενέργειες της καταστολής των ανδρογόνων σε ασθενείς με

μεταστατικό καρκίνο του προστάτη

Ομιλητής: Στέλιος Βούλγαρης Επιστημονική Συνεδρίαση 25ης Απριλίου 2012

“ Ασκείν περί τα νουσήματα δύο, ωφελέειν ή μη

βλάπτειν...»

• Ποσοστό ειδικής της νόσου 5ετους επιβίωσης απο καρκίνο του προστάτη συνολικά αγγίζει το 98.8%

• 30% των ανδρών με καρκίνο του προστάτη πεθαίνουν απο καρδιαγγειακά αίτια

• Το επίκεντρο όσον αφορά τον ADT μετατοπίζεται στις ανεπιθύμητες ενέργειες και όχι τόσο στην αποτελεσματικότητα τους...

SEER. http://seercancergov/statfacts/html/prosthtml. August 26, 2010

Lu-Yao G, et al. J Urol 2004;171:2285–90.

Επιδημιολογία• Χρήση ADT στη Β. Αμερική:– 3.7% το 1991 31% το 1999– 1 στους 3 απο τα 2 εκατομύρια ασθενών με CaP

είναι σε ADT

• RCT έδειξαν πως η χρήση ADT μπορεί να ΜΕΙΩΣΕΙ τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου

Wong YN, et al Eur Urol 2009;56:609–16.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ADT

• Σεξουαλική δυσλειτουργία• Εξάψεις• Απώλεια οστικής μάζας• Απώλεια μυικής μάζας• Αύξηση καρδιαγγειακού κινδύνου – μεταβολικό

σύνδρομο• Αναιμία• Καταβολή δυνάμεων – διαταραχές θυμικού• Γυναικομαστία

Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Μείωση της libido και της στυτικής λειτουργίας

• < 20% των ασθενών σε ADT διατηρούν τη στυτική τους λειτουργία

• Απαραίτητη η ενημέρωση του ασθενούς και της συντρόφου του πριν την έναρξη της θεραπείας• Θεραπευτικές επιλογές όμοιες με του γενικού

πληθυσμού αλλά χωρίς ισχυρές μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα τους

• Υπερδιέγερση του θερμορρυθμιστικού κέντρου στον υποθάλαμο

αγγειοδιαστολή εξάψεις - εφίδρωση

Εξάψεις Ι• Μέχρι και 80% των ανδρών υπο CAB• ΑΛΛΑ... Μέχρι και 1/3 του γενικού

ανδρικού πληθυσμού ηλικίας 55-75 έχει εξάψεις (15% αυτών είναι ενοχλητικές)

Morrow PK et al, Oncologist. 2011;16(11):1658-64

Εξάψεις II

• Σημαντική η συμπλήρωση ημερολογίου• Τυχαιοποιημένη μελέτη:– 75mg Βελναφαξίνης (Efexor) 47%– 100mg Cyproterone Acetate 94%– 20mg Medroxyprogesterone Acetate 84%

• Medroxyprogesterone Acetate η θεραπεία εκλογής

• ΑΛΛΑ... Μόνο 1 στους 5 άνδρες ζητούν θεραπεία

Μείωση

Irani J, et al. Lancet 2010;11:147–54.

Εξάψεις ΙΙΙPregabalin (Lyrica)

• Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Evaluation of Pregabalin for Alleviating Hot Flashes, N07C1

• Σύγκριση Pregabalin 75mg και 150mg x2 με Placebo για 6 εβδομάδες

• Συγκρίσιμη στατιστικώς σημαντική μείωση και στα δυο σκέλη αλλά περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (αυξηση σωματικού βάρους, υπνηλία)στα 150 mg

• Συμπέρασμα: Οφέλιμη η χρήση 75mg x 2

Gabapentin

• Gabapentin for the Management of Hot Flashes in Prostate Cancer Survivors: A Longitudinal Continuation Study – NCCTG Trial N00CB

• Σύγκριση Gabapentin 300mgx1 και 300mg x3 με Placebo για 4 εβδομάδες

• Στατιστικώς σημαντική μείωση εξάψεων μόνο σε δόση> 600mg/μέρα

• Χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες

• Συμπέρασμα: Οφέλιμη η χρήση 300mg x 3

Μείωση βαρύτητας και συχνότητας εξάψεων στα τρια σκέλη της μελέτης

Loprinzi CL, et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):641-7

Μειώση Βαρύτητας εξάψεων Μείωση Συχνότητας εξάψεων

Moraska AR, et al. J Support Oncol. 2010 May–Jun; 8(3): 128–132

Εξάψεις - Συμπεράσματα

• Συχνό αλλά οχι πάντα ενοχλητικό πρόβλημα • Σημαντική η ποσοτικοποίηση του με

ημερολόγιο• Αύξηση ωμεγα 3• Pregabalin (75 x 2)• Megace 40mg• Βελναφαξίνη 75mg • Cyproterone Acetate 100mg

Απώλεια οστικής μάζας

• Χρήση παλαιότερων στοιχείων οδηγεί σε ψευδή διόγκωση του προβλήματος (μέχρι και 8.5% ετήσια οστική απώλεια στη σπονδυλική στήλη!)

• Λήψη ασβεστίου και βιταμίνης D και ασκήσεις αντίστασης (μονο 10-20% των ασθενών τις ακολουθούν)

Κίνδυνος εμφάνισης κατάγματος σε ADT

Daniell H.W., et al J Urol, 2000; 163: 181

Μελέτες σε ADT σε ΜΗ μεταστατικό καρκίνο του προστάτη Ι

• 2 μελέτες Ζολενδρονικού Οξέως (Placebo arm με λήψη βιταμίνης D και ασβεστίου):– Καμία διαφορά στην εμφάνιση καταγμάτων– Μη στατιστικώς σημαντικές διαφορές στην

οστική πυκνότητα– Χωρίς ασκήσεις αντίστασης ή αλλαγή τρόπoυ

ζωής όλες οι ομάδες μελέτης

Smith MR, et al. J Urol 2003;169: 2008–12Ryan CW, et al J Urol 2006;176:972–8

Μελέτες σε ADT σε ΜΗ μεταστατικό καρκίνο του προστάτηΙΙ

• Τυχαιοποιημένη μελέτη Αλενδρονάτης απο του στόματος εβδομαδιαίως έναντι placebo– Στατιστικώς σημαντική (p=.02) περισσότερη

οστεοπενία και οστεοπώρωση στην ομάδα placebo

– Χωρίς διαφορά στην εμφάνιση καταγμάτων– Και πάλι χωρίς ασκήσεις αντίστασης ή αλλαγή

τρόπου ζωής

Greenspan SL, et al. Ann Intern Med 2007; 146:416–24

Μελέτες σε ADT σε ΜΗ μεταστατικό καρκίνο του προστάτηΙΙΙ

• 6 μηνιαία χορήγηση Denosumab για 3 χρόνια έvαντι placebo– MH στατιστικώς σημαντική διαφορά στην

εμφάνιση καταγμάτων στους 36 μήνες– Αύξηση οστικής πυκνότητας στην κερκίδα με τη

Denosumab– Αδιαμφισβήτητο όφελος σε ευνουχοάντοχο

καρκίνο του προστάτη αλλά συζητήσιμο σε ΜΗ μεταστατικό

Smith MR, et al. N Engl J Med 2009; 361:745–55

Παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση

• Διάρκεια ADT• Λευκή φυλή• Κάπνισμα• Καθιστική ζωή• Χαμηλός δείκτης μάζας σώματος

• Το καθένα απο τα παραπάνω αυξάνει τον κίνδυνο κατάγματος

• Ο διαλείπων ADT ΔΕΝ προστατεύει αφού αμέσως απο τους 9 πρώτους μήνες μειώνεται η οστική πυκνότητα

• Ο έλεγχος της οστικής πυκνότητας αρχικά και μετά ετησίως προτείνεται πλεόν απο πολλούς συγγραφείς

Οδηγίες προς όλους του ασθενείς υπο χρόνιο ADT ανεξάρτητα της οστικής πυκνότητας

• Τακτική άσκηση αντίστασης• Διακοπή καπνίσματος• Μείωση κατανάλωσης αλκοόλ και καφέ• Χαρήγησ ασβεστίου και βιατμίνης D

• Αν η οστική πυκνότητα είναι φυσιολογική: επανέλεγχος σε 2 χρόνια

• Σε οστεοπενία: επανέλεγχος σε 1 χρόνο• Οστεοπόρωση:

– Πιθανή ένδειξη χορήγησης διφοσφωνικών, RANKL ή Selective Εstrogen Receptors

– Ετήσια μέτρηση οστικής πυκνότητας

Συμπέρασματα για την απώλεια οστικής μάζας

• Η σωστότερη χρήση ασβεστίου και βιταμίνης D μειώνει την απώλεια οστικής πυκνότητας

• Συνιστάται η εκτίμηση απο διατροφολόγο πριν τη χορήγηση ασβεστίου ( δεν πρέπει να ξεπερνά 1200mg/day)

• Χορήγηση βιταμίνης D 1000IU/day

Απώλεια μυικής μάζας

• Συνοδεύεται απο αύξηση στην αντοχή στην ινσουλίνη, των λιπιδίων και του λιπώδους ιστού

• Αντιμετώπιση: – Ασκήσεις αντίστασης τουλάχιστον 2 φορές την

εβδομάδα (δεν υπάρχει φαρμακευτική θεραπεία)– Αύξηση της πρόσληψης πρωτεινών(20% της

συνολικής κατανάλωσης θερμίδων)– Λήψη ωμέγα 3 (μείωση παραγόντων φλεγμονής)

ADT και καρδιαγγειακός κίνδυνος• Αμφιλεγόμενο πεδίο• Πρόκληση συνδρόμου παρομοίου με το μεταβολικό σύνδρομο:

– Παχυσαρκία– Ινσουλινοαντοχή– Αύξηση τριγλυκεριδίων

• Αίτια αύξησης καρδιαγγειακού κινδύνου:– Διαταρχή του προφίλ των λιπιδίων– Μείωση ευενδοτότητας αρτηριών– Επικήμυνση QT

• Όμως...Πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη ΔΕ δείχνει σαφή αύξηση θνητότητας απο καρδιαγγειακά αίτια (follow up 8.1 έτη)

• ADT αυξάνει και την HDL (μειώνοντας τον καρδιαγγειακό κίνδυνο)• Πολύ σημαντική η λήψη ωμέγα 3 και στατινών

Efstathiou JA, et al. RTOG 92-02. Eur Urol 2008;54:816–23D'Amico AV, et al. J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2420-5

ΑΝΑΙΜΙΑ

• Νορμόχρωμη, νορμοκυτταρική• Συγκρίσιμη με την αναιμία του γενικού

γηράσκοντα πληθυσμού αλλά πιο ραγδαίως εμφανιζόμενη

• 10% πτώση του αιματοκρίτη απο του πρώτους μήνες

• Χωρίς ανάγκη θεραπείας στο ΜΗ μεταστατικό καρκίνο

Καταβολή δυνάμεων

• Αεροβική άσκηση και άσκησεις αντίστασης βοηθούν ( Level of evidence: I)

• Πρόσληψη 1000-2000mg/day ginseng (Level of evidence: I)

Galvao DA, et al. J Clin Oncol 2010;28:340–7.

Barton DL, et al NCCTG trial N03CA.Support Care Cancer 2010;18:179–87

Διαταραχές θυμικού, κατάθλιψη, ποιότητα ζωής

• Μόνο μια μακροχρόνια προοπτική μελέτη:– Άνδρες< 70 ετών με follow up > 3 έτη και

διάγνωση καρκίνου προστάτη– Υψηλότερο ποσοστό ψυχικών διαταραχών στους

άνδρες με ADT• Παρόλα αυτά άλλες μελέτες παρατήρησης

(CaPSURE και SEER) απέτυγχαν να δείξουν το ίδιο όταν ελήφθη υπόψη η ηλικία, η συνοσηρότητα και το στάδιο της νόσου

Nelson CJ, et al.Cancer 2008;113:1097–106

Smith DP, et al.BMJ 2009;339: b4817.

Γυναικομαστία

• Οφείλεται σε διαταραχή του ισοζυγίου οιστρογόνων – τεστοστερόνης

• 80% των ανδρών με μονοθεραπεία αντιανδρογόνου

• 1-16% μόνο με τα LHRH- ανάλογα• Άντιμετώπιση:– Ταμοξιφένη– Τοπική ακτινοβολία– Χειρουργική αντιμετώπιση

Υπάρχει λύση;

• Μήπως δε χρειάζεται αμέσως;

• Κι αν χρειάζεται πρέπει να το παίρνω συνέχεια;

Αμεση vs καθυστερημένη έναρξη ADT στο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη

• Veterans' Administration Cooperative Urological Research Group (level of evidence I):– Άμεση έναρξη ADT σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο

το υπροστάτη ΔΕΝ αυξάνει τη συνολική επιβίωση συγκινόμενη με placebo

• Medical Research Council: Άμεση έναρξη μειώνει τη πιθανότητα επιπλοκών (συμπίεση ν.μυελού, επίσχεση, ουρητηρική απόφραξη)

Blackard CE, et al. Cancer Chemother Rep.1975 Jan-Feb;59(1):225-7

Medical Research Council Trial. Br J Urol. 1997;79:235-246.

Αμεση vs καθυστερημένη έναρξη ADT στο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη

• RCT σε ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες μετά προστατεκτομή:– Πλεονέκτημα στην άμεση έναρξη ADT ΑΛΛΑ...– Πολύ μικρός αριθμός ασθενών (μόλις 97...)

• Μεγάλη (1300 ασθενείς) αναδρομική μελέτη έδειξε όφελος άμεσης έναρξης ΜΟΝΟ στους ασθενείς υψηλού κινδύνου :– Gleason Score > 7– PSA Doubling time <12 μήνες

Messing EM, et al. N Engl J Med. 1999;341:1781-1788

Moul JW, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004;7:S2-S7

Αμεση vs καθυστερημένη έναρξη ADT στο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη

• PSA > 50ng/mlή

• PSA doubling time < 12 μήνεςή

• Gleason Score ≥ 8

Συμπέρασμα

Άμεση έναρξη

Moul JW, et al. Urology 2011 78: S485–S493

Διαλείπων ανδρογονικός αποκλεισμός

• Γιατί;

– Ελάττωση των ανεπιθύμητων ενεργειών

– Πιθανή καθυστέρηση της βιοχημικής υποτροπής

– Μείωση του κόστους θεραπείας

Επιλογή ασθενών

• SouthWestern Oncology Group Trial 9346– >1300 άνδες με μεταστατικό CaP και PSA≥ 5ng/ml– Εισαγωγική διάρκεια ADT 7 μήνες

Τυχαιοποίηση των ασθενών με PSA≤4ng/ml• Αναμένονται τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα• Φαίνεται πως PSA ≤4ng/ml είναι ισχυρός δείκτης επιβίωσης

• Συμπέρασμα:Ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν PSA≤4ng/ml δεν πρέπει να είναι υποψήφιοι για διαλείποντα ADT

Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3984-3990.

Χρόνος επανέναρξης

• SouthWestern Oncology Group Trial 9346• PSA 6-15ng/ml σε στάδιο M0• PSA 10-20 σε στάδιο Μ1• PSA>3 μετα προστατεκτομή• PSA> 10 μετά ακτινοθεραπεία• Αναμένεται η τελική δημοσίευση των

αποτελεσμάτων

Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3984-3990.

Αποτελεσματικότητα

• South European Urological Group Phase III Τrial– 766 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο– ΚΑΜΙΑ διαφορά στη συνολική επιβίωση– Καλύτερη ποιότητα ζωής αλλά και σεξουλαική

λειτουργία στην ομάδα του διαλείποντος ADTCalais da Silva FE, et al. Eur Urol. 2009;55:1269-1277.

Συμπεράσματα

• Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ADT είναι πια στο προσκήνιο της έρευνας

• Απαιτούνται κι άλλες RCT για να καθορίσουν με σαφήνεια το ισοζύγιο οφέλους – επιπτώσεων του ADT

• Κύρια πεδία μελέτης:– Μεταβολικό σύνδρομο– Καρδιαγγειακός κίνδυνος– Σκελετικές επιπτώσεις

Συμπεράσματα

• Χρειάζεται ο αποσαφηνισμός των δεικτών ιδεατής έναρξης, διάρκειας και αποτελεσματικότητας του ADT:– ?PSA– ?Τεστοστερόνη

• Ο ρόλος του διαλείποντος ADT είναι η ελπίδα για το άμεσο μέλλον

• Μέχρι τότε η ενσωμάτωση υγιεινού τρόποθ ζωής και διατροφής επικουρούμενη απο φάρμακα είναι η απάντηση στην αντιμετώπιση των ανεπιθυμητων ενεργέιών απο ADT

Σας ευχαριστώ