ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ ΠΡΙΝ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ ΠΡΙΝ

ΤΟ ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟΤΟ ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ

Νίκος Σ. ΚακλαμάνηςΝίκος Σ. Κακλαμάνης

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ( I )( I )

• Απλή μεταβολική οξέωσηΑπλή μεταβολική οξέωση

• Διττανθρακικά 12 – 22 Διττανθρακικά 12 – 22 meqmeq//LL

• pHpH από 7,30 – 7,37 από 7,30 – 7,37

• Εμφανίζεται στο ΙΙΙ/Εμφανίζεται στο ΙΙΙ/IV IV στάδιοστάδιο

• Χάσμα ανιόντων φυσιολογικό ή Χάσμα ανιόντων φυσιολογικό ή αυξημένοαυξημένο

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ( II ) ( II )

• Τα επίπεδα των διαττανθρακικών δεν Τα επίπεδα των διαττανθρακικών δεν μεταβάλλονται, όσο η νεφρική λειτουργία μεταβάλλονται, όσο η νεφρική λειτουργία παραμένει σταθερήπαραμένει σταθερή

• Α) οι νεφροί αδυνατούν να απεκκρίνουν το σύνολο του Α) οι νεφροί αδυνατούν να απεκκρίνουν το σύνολο του καθημερινού φορτίου κατιόντων υδρογόνου, δημιουργείται καθημερινού φορτίου κατιόντων υδρογόνου, δημιουργείται θετικό ισοζύγιο και η περίσσεια εξουδετερώνεται από το θετικό ισοζύγιο και η περίσσεια εξουδετερώνεται από το ρυθμιστικό σύστημα των οστών με κόστος την απώλεια ρυθμιστικό σύστημα των οστών με κόστος την απώλεια ασβεστίου ασβεστίου

• Β) η εγκατάσταση μεταβολικής οξέωσης είναι μια αναγκαία Β) η εγκατάσταση μεταβολικής οξέωσης είναι μια αναγκαία αντιροπιστική αντίδραση, που διεγείρει και μεγιστοποιεί τη αντιροπιστική αντίδραση, που διεγείρει και μεγιστοποιεί τη νεφρική αποβολή οξέος, ώστε να ελαχιστοποιείται η κατακράτηση νεφρική αποβολή οξέος, ώστε να ελαχιστοποιείται η κατακράτηση οξέος και να περιορίζεται η απώλεια ασβεστίου από τα οστάοξέος και να περιορίζεται η απώλεια ασβεστίου από τα οστά

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν.ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν.

American Journal of Kidney Diseases 45; 2005: pp 978-993

ΣΥΝΘΕΤΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣΣΥΝΘΕΤΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

• Συνυπάρχοντα νοσήματαΣυνυπάρχοντα νοσήματα

• Οξέα συμβάματαΟξέα συμβάματα– ΕμετοίΕμετοί– ΔιάρροιαΔιάρροια– ΣήψηΣήψη

• ΦάρμακαΦάρμακα– ΔιουρητικάΔιουρητικά– Δεσμευτικά φωσφόρουΔεσμευτικά φωσφόρου

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ( ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ( I I ))

• Ελάττωση νεφρικής απέκκρισης Ελάττωση νεφρικής απέκκρισης NHNH44++

(75% / 50% )(75% / 50% )

• Διαταραχή ανταπόκρισης σε φόρτιση Διαταραχή ανταπόκρισης σε φόρτιση με οξύμε οξύ

• Αυξημένη παραγωγή Αυξημένη παραγωγή NHNH44++ κατά κατά

μονήρη λειτουργούντα νεφρώναμονήρη λειτουργούντα νεφρώνα• Η διαταραχή οφείλεται σε μείωση του Η διαταραχή οφείλεται σε μείωση του

αριθμού των νεφρώνωναριθμού των νεφρώνων

ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΕ ΦΟΡΤΙΣΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΕ ΦΟΡΤΙΣΗ

ΜΕ ΟΞΥΜΕ ΟΞΥ

Welbourne Welbourne et al,et al, J Clin Invest 1972 J Clin Invest 1972

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ( ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ( IIΙΙ ))

• Τιτλοποιήσιμη οξύτητα φυσιολογική Τιτλοποιήσιμη οξύτητα φυσιολογική

μέχρι το τελικό στάδιο μέχρι το τελικό στάδιο – Εκτός: δεσμευτικά φωσφόρου, ελαττωμένη πρόσληψη Εκτός: δεσμευτικά φωσφόρου, ελαττωμένη πρόσληψη

πρωτεϊνώνπρωτεϊνών

• Φυσιολογική ικανότητα Φυσιολογική ικανότητα

επαναρρόφησης διττανθρακικών, επαναρρόφησης διττανθρακικών,

οξινοποίησης ούρων (οξινοποίησης ούρων (pHpH < 5,5) < 5,5)– Σπάνια διττανθρακουρία (υψηλή Σπάνια διττανθρακουρία (υψηλή PTH, PTH, απώλεια άλατος, απώλεια άλατος,

οσμωτική διούρηση, νοσήματα του εγγύςοσμωτική διούρηση, νοσήματα του εγγύς))

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ( ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ( IIΙΙ)ΙΙ)

• Κάλιο και Αλδοστερόνη δεν παίζουν Κάλιο και Αλδοστερόνη δεν παίζουν σημαντικό ρόλοσημαντικό ρόλο

• Υπορενιναιμικός Υπορενιναιμικός υπαλδοστερονισμός υπαλδοστερονισμός (οξέωση βαρύτερη από (οξέωση βαρύτερη από την αναμενόμενη, υπερκαλιαιμία, φυσιολογικό χάσμα την αναμενόμενη, υπερκαλιαιμία, φυσιολογικό χάσμα ανιόντων)ανιόντων)

• Διαταραχής της ικανότητας Διαταραχής της ικανότητας οξινοποίησης των ούρων οξινοποίησης των ούρων (οξυαιμία, (οξυαιμία, pHpH ούρων > 6 και νοσήματα που προσβάλλουν ούρων > 6 και νοσήματα που προσβάλλουν κυρίως τα αθροιστικά σωληνάρια, όπως κυρίως τα αθροιστικά σωληνάρια, όπως δρεπανοκυτταρική αναιμία, αποφρακτική δρεπανοκυτταρική αναιμία, αποφρακτική ουροπάθεια και αμυλοείδωσηουροπάθεια και αμυλοείδωση))

ΕΠΙΠΤΩΣΗΕΠΙΠΤΩΣΗ• Η πτώση των διττανθρακικών Η πτώση των διττανθρακικών

αρχίζει σε αρχίζει σε GFR<30-20 ml/min GFR<30-20 ml/min ((NHANES III)

•Η οξέωση ανιχνεύεται σε GFR<GFR<4040 ml/minml/min

J Am Soc Nephrol 20: 164–171, 2009

• Η πρωτοπαθής νόσος δεν παίζει Η πρωτοπαθής νόσος δεν παίζει ουσιώδη ρόλοουσιώδη ρόλο

• Οι νέοι εμφανίζουν μεγαλύτερα Οι νέοι εμφανίζουν μεγαλύτερα ποσοστάποσοστά

• Συχνό εύρημα στους ηλικιωμένουςΣυχνό εύρημα στους ηλικιωμένους

J Am Soc Nephrol 2009; 20: 164–171

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν.

Seminars in Dialysis 2004; 17: 455-465

ΣΥΝΕΠΕΙΕΣΣΥΝΕΠΕΙΕΣ

• Μεταβολισμός των οστώνΜεταβολισμός των οστών

• Μεταβολισμός πρωτεϊνώνΜεταβολισμός πρωτεϊνών

• Εξέλιξη νεφρικής βλάβηςΕξέλιξη νεφρικής βλάβης

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝΟΣΤΩΝ

• Έκκριση προσταγλανδινών από Έκκριση προσταγλανδινών από οστεοβλάστεςοστεοβλάστες

• Διέγερση οστεοκλαστώνΔιέγερση οστεοκλαστών

• Αναστολή οστεοβλαστώνΑναστολή οστεοβλαστών

• Ελάττωση της ευαισθησία της Ελάττωση της ευαισθησία της παραθορμόνης στο ιονισμένο παραθορμόνης στο ιονισμένο ασβέστιοασβέστιο

• Αναστολή της 1α – υδροξυλάσηςΑναστολή της 1α – υδροξυλάσης

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΣΤΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΟΣΤΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ

Kidney Int 2003; (Suppl 88): S13-S25Q 2003

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΣΤΙΚΟ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΣΤΙΚΟ

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ• θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης με θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης με

διττανθρακικό νάτριο για τρεις μήνες διττανθρακικό νάτριο για τρεις μήνες περιόρισε την αύξηση της περιόρισε την αύξηση της PTHPTH

• θεραπεία της οξέωσης σε παιδιά με θεραπεία της οξέωσης σε παιδιά με κληρονομική άπω νεφροσωληναριακή κληρονομική άπω νεφροσωληναριακή οξέωση για ένα χρόνο βελτίωσε τόσο οξέωση για ένα χρόνο βελτίωσε τόσο τους δείκτες οστικού μεταβολισμού τους δείκτες οστικού μεταβολισμού όσο και την ανάπτυξηόσο και την ανάπτυξη

• Σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή Σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση η χορήγηση βάσεως οστεοπόρωση η χορήγηση βάσεως οδήγησε σε βελτίωση των βιοχημικών οδήγησε σε βελτίωση των βιοχημικών δεικτών του οστικού μεταβολισμούδεικτών του οστικού μεταβολισμού

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΣΤΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΣΤΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ

Renal Failure 2006; 28: 1-5

ΑΥΞΗΣΗ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΑΥΞΗΣΗ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

• Α) Διέγερση του συστήματος Α) Διέγερση του συστήματος proteasome proteasome / /

ubiquitinubiquitin, που οδηγεί σε διάσπαση των , που οδηγεί σε διάσπαση των

πρωτεϊνών σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέαπρωτεϊνών σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα

• Β) Ενεργοποίηση του ενζύμου Β) Ενεργοποίηση του ενζύμου BCKADBCKAD

((branchedbranched – – chain alphachain alpha – – keto acid keto acid

dehydrogenasedehydrogenase), το οποίο προάγει τον ), το οποίο προάγει τον

καταβολισμό των αμινοξέων, ιδιαίτερα των καταβολισμό των αμινοξέων, ιδιαίτερα των

αμινοξέων πλάγιας αλύσου (βαλίνη, λευκίνη αμινοξέων πλάγιας αλύσου (βαλίνη, λευκίνη

και ισολευκίνηκαι ισολευκίνη))

ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ UBIQUITIN – PROTEASOME UBIQUITIN – PROTEASOME ΑΠΟ ΑΠΟ

ΤΗΝ ΟΞΕΩΣΗΤΗΝ ΟΞΕΩΣΗ

Seminars in Dialysis 2004; 17: 455-465

ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

• Αντίσταση στην αυξητική ορμόνηΑντίσταση στην αυξητική ορμόνη

• Αντίσταση στην ινσουλίνηΑντίσταση στην ινσουλίνη

• Ελαττωμένα επίπεδα Ελαττωμένα επίπεδα IGFIGF-1-1

• Μειωμένη θυρεοειδική λειτουργίαΜειωμένη θυρεοειδική λειτουργία

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΥΠΟΘΡΕΨΙΑΣ ΣΤΗ Χ. Ν. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΥΠΟΘΡΕΨΙΑΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν.Ν.

Kidney Int 2003; 88: S13-S26

The American Journal of Clinical Nutrition 1984; 40: 623-627

ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣΒΛΑΒΗΣ

• Τα αυξημένα επίπεδα Τα αυξημένα επίπεδα NHNH44++ αντιδρούν με τους αντιδρούν με τους

θειοεστερικούς δεσμούς του θειοεστερικούς δεσμούς του CC33 με συνέπεια την με συνέπεια την ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος και την περισωληναριακή συμπληρώματος και την περισωληναριακή εναπόθεση εναπόθεση CC33, , CC55 – –bb99 και άλλων μεσολαβητών και άλλων μεσολαβητών ιστικής βλάβηςιστικής βλάβης

• Νεφρική εναπόθεση ασβεστίουΝεφρική εναπόθεση ασβεστίου

• Διέγερση αυξητικών παραγόντωνΔιέγερση αυξητικών παραγόντων

• Οξειδωτική βλάβη από τον υπερκαταβολισμόΟξειδωτική βλάβη από τον υπερκαταβολισμό

ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣΒΛΑΒΗΣ

Am J Kidney Dis 2009; 54: 270-277

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν.

( ΔΙΣΤΑΓΜΟΙ ) ( ΔΙΣΤΑΓΜΟΙ )

• Δεν έχουν καθοριστεί τα ιδανικά Δεν έχουν καθοριστεί τα ιδανικά

επίπεδα διττανθρακικών.επίπεδα διττανθρακικών.

• Φόβος για ανεπιθύμητες ενέργειες:Φόβος για ανεπιθύμητες ενέργειες:– Αρτηριακή υπέρτασηΑρτηριακή υπέρταση

– Κατακράτηση υγρώνΚατακράτηση υγρών

– ΤετανίαΤετανία

– Επασβέστωση αρτηριώνΕπασβέστωση αρτηριών

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν.

(ΔΕΔΟΜΕΝΑ)(ΔΕΔΟΜΕΝΑ)• Καλύτερη επιβίωση (Καλύτερη επιβίωση (dialysis)dialysis) σε σε

όσους είχαν πριν την έναρξη της όσους είχαν πριν την έναρξη της συνεδρίας επίπεδα διττανθρακικών συνεδρίας επίπεδα διττανθρακικών 21–22 21–22 meqmeq//LL. Μικρότερη επιβίωση με . Μικρότερη επιβίωση με υψηλά > 27 υψηλά > 27 meqmeq//LL ή χαμηλά < 17 ή χαμηλά < 17 meqmeq//LL επίπεδα επίπεδα (μελέτη DOPPS)(μελέτη DOPPS)

• Καλύτερη επιβίωσηΚαλύτερη επιβίωση (predialysis) (predialysis) σε σε διττανθρακικά 25 – 26 διττανθρακικά 25 – 26 meqmeq//LL και η και η χειρότερη σε επίπεδα μικρότερα από χειρότερη σε επίπεδα μικρότερα από 22 ή μεγαλύτερα από 29 22 ή μεγαλύτερα από 29 meqmeq//LL

Nephrol Dial Tranplant 2009; 24: 1232-1237Nephrol Dial Tranplant 2009; 24: 1232-1237

Am J Kidney Dis 2004; 44 : 661-671

Am J Kidney Dis 2004; 44: 661-671

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΕΠΙΠΕΔΟΥ ΔΙΤΤΑΝΘΡΑΚΙΚΩΝ/ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ Χ.

Ν. Ν.

Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1232-1237

Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ Χ. Ν. Ν.

Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1232-1237

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν.ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν.

( ΟΔΗΓΙΕΣ )( ΟΔΗΓΙΕΣ )

• Συνιστάται θεραπεία της Συνιστάται θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης της Χ. Ν. μεταβολικής οξέωσης της Χ. Ν. ΝΝ.., ανεξαρτήτως σταδίου ή , ανεξαρτήτως σταδίου ή μεθόδου υποκατάστασης, όταν μεθόδου υποκατάστασης, όταν τα επίπεδα διττανθρακικών είναι τα επίπεδα διττανθρακικών είναι μικρότερα από μικρότερα από 22 22 meqmeq//LL

• Διττανθρακικό νάτριο, σε δόση Διττανθρακικό νάτριο, σε δόση 0,5 – 1 0,5 – 1 meqmeq//KgKgΒΣ/ημέραΒΣ/ημέραNational Kidney Foundation: K/DOQI Clinical Practice Guidelines for

Nutrition in Chronic Renal Failure. Am J Kidney Dis 2000; 35: S1-S140,2000

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ• Η χρόνια νεφρική νόσος προκαλεί ήπια μεταβολική Η χρόνια νεφρική νόσος προκαλεί ήπια μεταβολική

οξέωση, με φυσιολογικό ή αυξημένο χάσμα ανιόντωνοξέωση, με φυσιολογικό ή αυξημένο χάσμα ανιόντων

• Οφείλεται στην ελάττωση της συνολικής νεφρικής Οφείλεται στην ελάττωση της συνολικής νεφρικής παραγωγής και απέκκρισης παραγωγής και απέκκρισης NHNH44

++, λόγω μείωσης του , λόγω μείωσης του αριθμού των λειτουργούντων νεφρώνωναριθμού των λειτουργούντων νεφρώνων

• Προκαλεί διαταραχές στον οστικό μεταβολισμό, στο Προκαλεί διαταραχές στον οστικό μεταβολισμό, στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών και τη μυϊκή μάζα, στην μεταβολισμό των πρωτεϊνών και τη μυϊκή μάζα, στην ανάπτυξη των παιδιών και πιθανώς στην εξέλιξη της ανάπτυξη των παιδιών και πιθανώς στην εξέλιξη της νεφρικής βλάβηςνεφρικής βλάβης

• Χορήγηση διττανθρακικών όταν τα επίπεδά τους είναι Χορήγηση διττανθρακικών όταν τα επίπεδά τους είναι μικρότερα από 22 μικρότερα από 22 meqmeq//LL

• Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τον καθορισμό των Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τον καθορισμό των επιθυμητών επιπέδων διττανθρακικών και των επιθυμητών επιπέδων διττανθρακικών και των ενδείξεων για θεραπείαενδείξεων για θεραπεία