Εργαστηριακή προσέγγισηστις καρδιαγγειακές παθήσεις

Δρ. Μαρίνα ΤούτουζαΔιευθύντρια Μικροβιολογικού Εργαστηρίου

Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Aθηνών

Κληρονομικότητα, Ηλικία, Φύλο, Κάπνισμα, Φυσική κατάσταση, Υπέρταση, Παχυσαρκία, Αντίσταση στην Ινσουλίνη, Διαβήτης, Θρομβοφιλία, Υψηλή Χοληστερόλη, Υψηλή Ομοκυστείνη

(Χοληστερίνη, LDL, HDL, TG, Lp(a), Apo-A1, Apo-B, Γλυκόζη, HbA1cΙνσουλίνη, Αλβουμίνη, Ομοκυστείνη, CRP)

Οξύ Στεφ. ΣύνδρομοTροπονίνη T, hsCRP, Ινωδογόνο, D-dimer,

AT-III, Protein C, Protein S, APC-resistance,sCD40L

ΟΕΜ (AMI)Τροπονίνη T, CK, CK- MB,

Mυοσφαιρίνη, LDH, AST(GOT)

CHFproBNP, TnT

Οξειδωτικη καταπονηση, ενδοθηλιακη δυσλειτουργια,προφλεγμονωδειςκυτοκινες (ROS, IL-6, IL-1b, TNF-a, MMP-9, ↓NO)

,

Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια (CHF)Η κορυφή του παγόβουνου = τελικό στάδιο παθολογίας της ισχαιμικής καρδιοπάθειας

Παράγοντες Κινδύνου

Στεφανιαία Νόσος

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥCHD

• Mη τροποποιήσιμοι : ΚληρονομικότηταΦύλοΗλικία

• Τροποποιήσιμοι

9 τροποποιήσιμοι παράγοντες καρδιαγγειακούκινδύνου (INTERHEART study)

PsychoPsychosocialsocial

Yusuf et al. Lancet. 2008;372:224-233.

Αν γνωρίζουμε τους βασικούςπαράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακήνόσο ποιά είναι η αξία της έρευνας γιανέους εργαστηριακούς βιοδείκτες?

Κλινική Αξία Βιοδεικτών στηνΚαρδιολογία

3 οι σημαντικότερες προκλήσεις στηνΚαρδιολογία σήμερα

Λιπιδαιμικόπροφίλ

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

Total CholesterolLDLHDLTGLp(a)

Apolipoproteins ApoBApoAI

Υπερχοληστερολαιμία• Πλήθος επιδημιολογικών δεδομένων υποστηρίζει τησυσχέτιση μεταξύ αυξημένης χοληστερόληςπλάσματος και αθηρομάτωσης.

• Ωστόσο, πρέπει να γίνει σαφές ότι οιλιποπρωτεϊνες είναι αυτές που αντιδρούν με τοαγγειακό τοίχωμα και οδηγούν σε αθηρομάτωση.

• Έτσι λοιπόν οι μετρήσεις της ολικής χοληστερόληςαποτελούν έμμεση εκτίμηση των λιποπρωτεϊνώνπου μεταφέρουν την περίσσεια χοληστερόληςπλάσματος και είναι οι πιο αθηρογόνες.

TC = TG/5 + HDL + LDL

Cholesterol Predicts CHD Mortality Rate in Diabetic and Nondiabetic MenMultiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)

0

20

40

60

80 Diabetic Nondiabetic

Rate/1000

1 2 3 4 5Serum Cholesterol Quintile

Bierman EL, Arteriosder Thromb, June 1992

CM VLDL IDL LDL HDL

Κατηγορίες Λιποπρωτεϊνών

Βασική apoB apoB apoB apoB apoA-IΠρωτεΐνη

CM= chylomicronVLDL= very low density lipoproteinIDL= intermediate density lipoproteinLDL= low density lipoproteinHDL= high density lipoproteinApo = apolipoprotein

ΕστέρεςχοληστερόληςΤριγλυκερίδια

1.20

1.10

1.06

1.02

1.006

0.95

10005 10 20 40 60 80

ChylomicronRemnants

VLDL

LDL

HDL2

HDL3DL3

Particle Size (nm)

Density (g/m

l)

Chylomicron

VLDLRemnants

Lp(a)

IDL

Directly atherogenic(found in plaque)

prepre--ββ2 HDL2 HDLprepre--ββ1 HDL1 HDL

ΚατηγορίεςΛιποπρωτεϊνών

LDL - cholesterol= Low Density Lipoprotein• Παράγεται στο ήπαρ ως VLDL• Πλούσια σε χοληστερόλη• Mε Βασική απολιποπρωτεϊνη: ΑpoB-100

• Έχει ως βασική λειτουργία τηνμεταφορά της χοληστερόληςπρος όλους τους ιστούς.

• Αναφέρεται και ως «κακή»χοληστερόλη αφού είναι ηκυρίως υπεύθυνηλιποπρωτεΐνηγια τη δημιουργία τηςαθηρωματικής πλάκας.

Επίπεδα LDL-C και σχετικός κίνδυνος γιαΣτεφανιαία Νόσο

• Αυτή η σχέση προκύπτει από ένα μεγάλο όγκο επιδημιολογικών δεδομένωνκαι μελέτες παρέμβασης.

• Για κάθε μείωση 30-mg/dL στην LDL-C, ο σχετικός κίνδυνος για ΣΝελαττώνεται κατά 30%.

Grundy S, et al. Circulation. 2004;110:227-239

Σχετικόςκίνδυνος γιαστεφανιαία

νόσο(log-linear)

LDL-Cholesterol, mg/dL40 70 100 130 160 190

1.0

1.3

1.7

2.2

2.9

3.7

Σημαντικές Μελέτες με Στατίνες: LDL-C Επίπεδα και καρδιαγγειακά συμβάματα

Percentage with CHD event

LDL-C, mmol/L (mg/dL)

Primary preventionPravastatinLovastatin

S = statin treated; P = placebo treated

2.3 (90)

Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21

5.4 (210)2.8 (110) 3.4 (130) 3.9 (150) 4.4 (170) 4.9 (190)

10

WOSCOPS-SWOSCOPS-P

0

5

AFCAPS-S

AFCAPS-P

9876

4321

Καρδιαγγειακά συμβάματα σεμελέτες δευτερογενής πρόληψηςκαι σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα

y = 0.1629x · 4.6776R² = 0.9029p < 0.0001

LDL Cholesterol (mg/dl)

CH

D Events (%

)

O’Keefe, J. et al., J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

PROVE-IT-PR

PROVE-IT-AT CARE-SLIPID-S

HPS-S4S-S

HPS-P

CARE-P

LIPID-P

4S-P

0

5

10

15

20

25

30

30 50 70 90 110 130 150 170 190 210

TNT 80TNT 10A2Z 80

A2Z 20

IDEAL S20/40IDEAL A80

Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνοςσε ασθενείς με στατίνες

4 HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22.5 Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-13076 Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.

1 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.2 LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. 3 Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.

Δ LDL-CN 4444 4159 20 536 6595 66059014

-35% -28% -29% -26% -25%-25%

Secondary High Risk Primary

Patients Experiencing M

ajor CH

D Events, %

4S1 LIPID2 CARE3 HPS4 WOSCOPS5 AFCAPS/TexCAPS6

19.4

12.310.2 8.7

5.5 6.8

28.0

15.913.2 11.8

7.910.9

Μείζονα Καρδιαγγειακάσυμβάματα συχνά

ακόμα και σε ασθενείςυπό στατίνες!

ΟιΟι περιορισμοίπεριορισμοί στηνστην LDLLDL--C: C: ΔενΔεν είναιείναι όλαόλατατα LDL LDL σωματίδιασωματίδια ίδιαίδια

Larger, More Buoyant LDL Small, Dense LDL

Apo-Β100

LDL=130 mg/dL LDL=130 mg/dL

Less Atherogenic More Atherogenic

CholesterolEster

More Apo-B100

Otvos JD, Jeyarajah EJ, Cromwell WC. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i.

Στατίνες μειώνουν την LDL-C αλλά δεν αλλάζουντο μέγεθος των σωματιδίων

Small, Dense Low-Density Lipoprotein Particles as a Predictor of the Risk of Ischemic Heart Disease in Men

Prospective Results From the Quebec Cardiovascular Study

Circulation 1997;95:69-75

01234567

Large Small

LowHigh

LDL particle sizeLD

L pa

rticle

num

ber (

apoB

)

6.2

2.1

1.0 1.0

Risk of IH

D

Έτσι σε περιπτώσεις που μικρά, πυκνά αθηρογόνασωματίδια LDL επικρατούν (π.χ ΣΔ, παχυσαρκία), ηεκτίμηση της apoB-100 μπορεί να δώσει μια πιο αξιόπιστηεκτίμηση του προαθηρογόνου λιπιδαιμικού προφίλ, απόγενικές μετρήσεις της LDL.

J Am Coll Cardiol. 2008;51:1512-1524

Επιπλέον ο προσδιορισμός της apoB λαμβάνειυπόψη και άλλες αθηρογόνες λιποπρωτεϊνες καθώς κάθεσωματίδιο VLDL και IDL επίσης περιέχει ένα σωματίδιοapoB.

Lancet. 2008;372:224-233.

HDL Χοληστερόλη

Η «καλή» χοληστερόλη(αγγειοπροστατευτική)Αυξημένα επίπεδα HDL-C σεσωστή διατροφή και άσκηση

Γενετικώς χαμηλή HDL-C δε συσχετίζεται με αυξημένοκαρδιαγγειακό κίνδυνοΟι υπάρχουσες κατηγορίες υπολιπιδαιμικών φαρμάκων

έχουν μικρή επίδραση στην HDL-CΠρέπει να αποτελεί θεραπευτικό στόχο?

The metabolic pathway of HDL particles: Potential Novel Therapeutic Approaches..

TorcetrapibDalcetrapib (RO4607381/JTT-705)Anacetrapib

LxR agonists

Apo AI Prod

The metabolic pathway of HDL particles: Potential Novel Therapeutic Approaches..

TorcetrapibDalcetrapib (RO4607381/JTT-705)Anacetrapib

LxR agonists

Apo AI Prod

Προηγούμενη δεκαετία: μείωσηLDL-C Επόμενη δεκαετία: αύξηση

HDL-C

Συσσώρευση υπολλειμμάτων χυλομικρών

Συσσώρευση υπολλειμμάτων VLDL

Δημιουργία μικρών, πυκνών σωματιδίων LDL-C

Σχετίζεται με χαμηλή HDL-C

Προκαλεί Προθρομβωτική κατάσταση λόγω

- plasminogen activator inhibitor (PAI-1)

- παρ. VIIc

- Ενεργοποίηση προθρομβίνης σε θρομβίνη

Υπερτριγλυκεριδαιμία καικίνδυνος ΣΝ

Επιπολασμός Υπερτριγλυκεριδαιμίας στις Η.Π.Α

US Adult PopulationTotal = 217 million

TG ≥500 mg/dL

~2.5%

5-6 M patients

TG TG ≥≥500 mg/500 mg/dLdL

~2.5%~2.5%

55--6 M patients6 M patients

TG 200-499 mg/dL*

~13%

~28 M patients

TG 200TG 200--499 mg/499 mg/dLdL**

~13%~13%

~28 M patients~28 M patients

Ορισμοί Υπερτριγλυκεριδαιμίας με βάσητα κριτήρια NCEP ATP III

National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No. 02-5215. Bethesda, Md: National Institutes of Health; 2002:VII-3-VII-5, Appendix III-A.

Κατηγορία TG Νηστείας (mg/dL)

Πολύ υψηλά ≥500

Υψηλά 200-499

Οριακά υψηλά 150-199

Φυσιολογικά <150

Επίπεδα TG νηστείας και μη νηστείας: εξίσου προγνωστικά του κινδύνου για ΣΝ*

Eberly LE et al. Arch Intern Med. 2003/163:1077-1083.

* Based on 25-year follow-up data from MRFIT in 2809 men.† Multivariate adjusted for treatment group, age, LDL-C level, glucose level, SBP, cigarettes smoked per day, alcohol use, BMI, and African American vs non-African American.

0 5 10 15 20 25 30

20

15

10

5

0

HR†: 1.41(1.12-1.79)P = 0.004

Years Since Randomization

TG ≥200 mg/dL

TG <200 mg/dL

Cum

ulative Probability of Death

HR†: 1.40(1.10-1.78)P = 0.006

20

15

10

5

0

0 5 10 15 20 25 30Years Since Randomization

TG ≥200 mg/dL

TG <200 mg/dL

Νηστείας Μη νηστείας

Κίνδυνος ΣΝ με βάση τα επίπεδα TG The Framingham Heart Study (30-Year Follow-Up)

Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H

Σχετικόςκίνδυνος

ΣΝ

Επίπεδα TG , mg/dL

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

50 100 150 200 250 300 350 400

N = 5127 patients Χωρίς ιστορικό ΣΝ

ΆνδρεςΓυναίκες

Univariate analysis of data from the Framingham Heart Study, including 5127 patients aged 30to 60 years without CHD, to determine the relationship between TGs and CHD.

Υψηλά Τριγλυκερίδια

• Παράγοντας κινδύνου για ΟΕΜ

• Παράγοντας κινδύνου για ΑΕΕ

• Σχετίζεται με χαμηλή HDL

• Σχετίζεται με προθρομβωτική κατάσταση

• Βασικός παράγοντας του ΜεταβολικούΣυνδρόμου

• ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ ΑΙΤΙΑΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑΣ

Εξωγενή οιστρογόνα

Αλκοολισμός

Απορρυθμισμένος ΣΔ

Κορτικοστεροειδή

Ουραιμία

AIDS

Lipoprotein (a)

H Lp(a) είναι μια λιποπρωτεϊνη ηπατικής προέλευσηςενωμένη με ένα σωμάτιο apo B-100 (ταυτόσημη με τηνLDL, με λιπώδη πυρήνα και φωσφολιπιδικό περίβλημα)

Θεωρείται πως είναι 10 φορές πιο αθηρογόνος από τηνLDL!

Τα επίπεδα (0-100 mg/dL) της Lp(a) καθορίζονται γενετικάμε αυτοσωμικό επικρατή τύπο και δε σχετίζονται με φύλο, ηλικία ή άλλους παράγοντες κινδύνου.

↑ ΧΝΑ, νεφρωσικό συνδρομο, ηπατική νόσο, υποθυρεοειδισμό, ΣΔ με πρωτεϊνουρία

Lp(a): πότε πρέπει να την μετράμε?

Αν και δε συμπεριλαμβάνεται η μέτρηση της Lp(a)στον βιοχημικό έλεγχο ρουτίνας με βάση τις

κατευθυντήριες οδηγίες του ATPIII, αναγνωρίζεται ηχρησιμότητα της ιδίως σε άτομα με ισχυρό

οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ ή ακόμα και σεάτομα μετρίως υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου

NCEP ATPIII, AHA, and ADA: Recommended Lipid Goals

1. National Cholesterol Education Program. NIH Publication No. 02-5215; September 2002. 2. Mosca L et al. Circulation. 2007. 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2008;30:S4-S41. 4. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-239.

Parameter ATP III1 AHA Women2 ADA Position3

(for adults with

diabetes)

LDL-C- Very high risk

<100 mg/dL<70 mg/dL4

<100 mg/dL <100 mg/dL

Non-HDL-C* <130 mg/dL <130 mg/dL --

HDL-C >40 mg/dL >50 mg/dL >40 mg/dL men; >50 mg/dL

women

TGs <150 mg/dL <150 mg/dL <150 mg/dL

* Non-HDL-C = Total cholesterol – HDL-C.

Λιπιδαιμικοί Στόχοι - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

• Η ελάττωση της αυξημένης LDL-C πρέπει να είναι οπρωταρχικός στόχος και μόνο όταν επιτυγχάνεται, θα πρέπεινα λαμβάνονται υπόψη οι συγκεντρώσεις της non-HDL-C.

• Παρά την επαρκή μείωση της LDL-C, πολλά άτομα (κυρίως αυτάμε ινσουλινοαντίσταση) υπό αγωγή με στατίνες βρίσκονται σεσημαντικό υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο

• Έτσι, πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τηνεπιπρόσθετη εκτίμηση της απολιποπρωτεϊνης B-100 (apoB) ήτου αριθμού των LDL σωματιδίων πέρα από τον γενικόλιπιδαιμικό έλεγχο, όταν οι υπόλοιποι λιπιδαιμικοί στόχοι έχουνεπιτευχθεί.

• Η μέτρηση της Lp(a) πρέπει να γίνεται μόνο σε άτομα μεισχυρό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ ή/και σε άτομαμετρίως υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου

J Am Am CollColl CardiolCardiol. 2008;51:1512. 2008;51:1512--1524.1524.

2

Lp-PLA2Η Lp-PLA2 είναι ένας νέοςφλεγονώδης δείκτης που μπορείνα προσφέρει σημαντικέςπληροφορίες στη μη επεμβατικήεκτίμηση της ενεργότητας τηςαθηρωματικής νόσου σεασυμπτωματικά άτομα.

Έχει προγνωστική αξία στηνπρωτογενή όσο και δευτερογενήπρόληψη.

LpLp--PLA2PLA2• Υδρολύει φωσφολιπίδια της LDL-C.

• Προκαλεί την οξειδωτική τροποποίηση τωνπολυακόρεστων λιπαρών οξέων εντός των μορίωντης LDL-C, προς λυσοφωσφατιδολοχολίνη (lyso-PC) και οξειδωμένα NEFA.

• Η Lp- PLA2 μάλιστα φαίνεται πως είναι παθογόνοςκαθώς παράγεται από τα ενεργά μακροφάγα πουβρίσκονται εντός της αθηροματικής πλάκας καιπροωθεί την εξέλιξη της αθηρομάτωσης μέσω τηςαπόπτωσης των αγγειακών λείων μυικώνκυττάρων.

Role of LpRole of Lp--PLA2 in AtherosclerosisPLA2 in Atherosclerosis

Zalewski. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:923

Lp-PLA2 and Risk (ARIC study)

Plasma sPLA2 concentration vs activity

Koenig et al., Eur Heart J (2009) 30, 2742–2748

Η μέτρηση της δραστικότητας της sPLA2φαίνεται πως δίνει ακόμα περισσότερεςπρογνωστικές πληροφορίες σε ασθενείς

υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου συγκριτικάμε τη συγκέντρωση της sPLA2στο πλάσμα.

Circulation 108: 250-252

Κατηγορίες Βιοδεικτών στις ΚαρδιαγγειακέςΠαθήσεις

Φλεγμονώδειςδείκτες

Bιοχημικοί δείκτες κατά τα διάφορα στάδιαεξέλιξης της στεφανιαίας νόσου

ΦΛΕΓΜΟΝΗ

ΘΡΟΜΒΩΣΗ

ΙΣΧΑΙΜΙΑ

ΝΕΚΡΩΣΗ

Φλεγμονώδεις δείκτες που σχετίζονταιμε αθηροσκλήρυνση

• Κλασσικοί φλεγμονώδεις δείκτες όπως π.χ.( CRP, α-αμυλοειδές)

• Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (ΙL-1b, IL-6, TNF-a)

• Διαλυτές μορφές των μορίων προσκόλλησης(sVCAM-1, sICAM-1, E-selectin, P-selectin)

• Διαλυτές μορφές μορίων που σχετίζονται με τηνασταθή αθηρωματική πλάκα (μεταλλοπρωτεϊνάσες –sCD40L)

Φλεγμονή και αντίδραση οξείας φάσης: δείκτες φλεγμονής στην στεφανιαία νόσο

Φλεγμονή και αθηρογένεση

CRP vs hs-CRP• CRP είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης που παράγεται από

το ήπαρ ως απάντηση στην παραγωγή προφλεγμονωδώνκυτοκινών (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) κατά τηδιάρκεια ιστικής βλάβης, φλεγμονής ή λοίμωξης

• Τα παραδοσιακά CRP αντιδραστήρια ανιχνεύουν ως και1000πλάσια επίπεδα ως απάντηση σε λοίμωξη ή ιστικήκαταστροφή αλλά δεν μπορούν να εκτιμήσουν τα επίπεδαCRP εντός των φυσιολογικών ορίων

• Τα High-sensitivity CRP (hs-CRP) αντιδραστήριαανιχνεύουν επίπεδα CRP εντός των φυσιολογικών ορίων, τα οποία προβλέπουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Πιθανοί μηχανισμοί με τους οποίους ηCRP σχετίζεται με την αθηρογένεση

Όχι απλό φαινόμενο της υποκλινικήςφλεγμονής αλλά ενεργός διαμεσολαβητής

στην αγγειακή φλεγμονή.

Szmitko et al. Circulation 2003;108;1917-1923

ΗΗ hshs--CRP CRP προσθέτειπροσθέτει στηνστην προγνωστικήπρογνωστική αξίααξίατουτου πηλίκουπηλίκου TC:HDL TC:HDL γιαγια τοτο κίνδυνοκίνδυνο γιαγια ΟΕΜΟΕΜ

Total Total Cholesterol:HDLCholesterol:HDL RatioRatiohshs--CRP

CRP

Relative R

iskR

elative Risk

Ridker et al, Circulation. 1998;97:2007–2011.

ΗΗ hshs--CRP CRP ωςως παράγονταςπαράγοντας κινδύνουκινδύνου γιαγια καρδιαγγειακάκαρδιαγγειακάσυμβάματασυμβάματα κατάκατά τηντην πρωτογενήπρωτογενή πρόληψηπρόληψη

0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0

Kuller MRFIT 1996 CHD DeathRidker PHS1997 MIRidker PHS 1997 StrokeTracy CHS/RHPP 1997 CHDRidker PHS 1998,2001 PADRidker WHS 1998,2000,2002 CVDKoenig MONICA 1999CHDRoivainen HELSINKI 2000 CHDMendall CAERPHILLY 2000 CHDDanesh BRHS 2000 CHDGussekloo LEIDEN 2001 Fatal StrokeLowe SPEEDWELL 2001 CHDPackard WOSCOPS 2001 CV Events*Ridker AFCAPS 2001 CV Events*Rost FHS 2001 StrokePradhan WHI 2002 MI,CVD deathAlbert PHS 2002 Sudden DeathSakkinen HHS 2002 MI

Relative Risk (upper vs lower quartile)Ridker PM. Circulation 2003;107:363-9

1 mg/L 3 mg/L 10 mg/L

LowRisk

ModerateRisk

HighRisk

Acute Phase ResponseIgnore Value, Repeat Test in 3 weeks

>100 mg/L

Ridker PM. Circulation 2003;107:363-9

Κλινική εφαρμογή της hs-CRP για τηνπρόγνωση του καρδιαγγειακού κινδύνου

0 2 4 6 8Years of Follow-Up

0.95

0.96

0.97

0.98

0.99

1.00

CVD

Event-FreeSurvival Probability

CRP <1 mg/L

CRP 1-3 mg/L

CRP >3 mg/L

ΕπιβίωσηΕπιβίωση ελεύθερηελεύθερη συμβαμάτωνσυμβαμάτων μεμε βάσηβάση τατα επίπεδαεπίπεδα hshs--CRPCRPσεσε ασθενείςασθενείς μεμε ΜεταβολικόΜεταβολικό ΣύνδρομοΣύνδρομο

Ridker et al, Circulation 2003;107:391-7

1.00

0.99

0.98

0.97

0.96

0.000 2 4 6 8

Years of Follow-up

Low CRP-low LDL

Low CRP-high LDL

High CRP-low LDL

High CRP-high LDL

ΔιάστημαΔιάστημα επιβίωσηςεπιβίωσης ελεύθεροελεύθερο καρδιαγγειακώνκαρδιαγγειακώνσυμβαμάτωνσυμβαμάτων μεμε βάσηβάση τατα επίπεδαεπίπεδα hshs--CRP CRP καικαι LDLLDL--CC

Ridker et al, N Engl J Med. 2002;347:1157-1165.Probability of Event-free Survival

Median LDL 124 mg/dlMedian CRP 1.5mg/l

Ομοκυστεΐνη

Ομοκυστεΐνη: ο πολυσυζητημένος ανεξάρτητος

παράγοντας κινδύνου

Παθολογική Ηcy νηστείας>16 μmol/lΣταδιοποιείται ως: Ήπια (16-30 μmol/l)Μέτρια (31-100 μmol/l)Σοβαρή (>101 μmol/l)

N Engl J Med 1995;332:328-329

Dietary intake

Methionine

Homocysteine

Cystathionine

Cysteine

THF

MTHF

R

RCH3

MTHFRMS

BHMT

B12

CBS

B6

B6

CBS: κυσταθειόνο-β-συνθετάση

ΜS:Συνθάση της μεθειονίνης

MTHFR: μεθυλο-τετραϋδρο-φυλλική αναγωγάση

BHMT: β-ομοκυστεϊνο-μεθυλο-τρανσφεράση

ΟμοκυστεΐνηΕνδοθηλιακή δυσλειτουργία↑Αγγειακής παραγωγής ROSΕνεργοποίηση προφλεμονωδών

ενδοκυττάριων μονοπατιών (NF-kB)↑ προσκόλλησης των αιμοπεταλίων↑ παραγωγής του ΤF↑ παραγόντων V, X και XII↓δραστικότητα της πρωτεϊνης C

Antoniades C, Antonopoulos AS et al. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15

Antoniades C, Antonopoulos AS et al. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15

H επίδραση της Hcy στο αγγειακό οξειδωτικό στρες

Improvement in Stroke Mortality in U.S. after folate fortification

Yang et al. Circulation. 2006;113:1335-1343

Μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτεςΑγωγή μείωσης HCY με φυλλικό οξύ και βιτ. Β6 κ Β12

1

2 3

Παρά τη μείωση της ομοκυστεΐνης με φυλλικό οξύ και βιτ. Β6 & Β12, ο καρδιαγγειακός κίνδυνος δεν ελαττώθηκε.

Antoniades C, Antonopoulos AS et al. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15

• Ο προληπτικός έλεγχος για τα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο αίμαμπορεί να είναι χρήσιμος σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικόκαρδιαγγειακής νόσου και οι οποίοι δεν έχουν τους καλάαναγωρισμένους παράγοντες κινδύνου (κάπνισμα, αρτηριακήυπέρταση, δυσλιπιδαιμία, παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη καιέλλειψη φυσικής δραστηριότητας).

• Και Παρόλο που αποδείξεις για την ωφέλεια από την μείωση τωνεπιπέδων ομοκυστεΐνης δεν υπάρχουν, ασθενείς υψηλού κινδύνου θαπρέπει να συμβουλεύονται να λαμβάνουν επαρκείς ποσότητεςφυλλικού οξεός και βιταμινών Β6 και Β12 στη δίαιτα τους.

AHA (American Heart Association) CDC (Centers of Disease Control and Prevention)

Κατευθυντήριες Οδηγίες

Άρα αν και δεν υπάρχουν σαφείςκατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με ταεπίπεδα ομοκυστεϊνης πέρα από τα

οποία πρέπει να χορηγείται αγωγή είναισαφές ότι αυτή πρέπει να γίνεται στιςπεριπτώσεις σοβαρής (>100μmol/L) ήακόμα και μέτριας (30-100 μmol/L)

ομοκυστεϊναιμίας

Δείκτεςμικροαγγειακής

βλάβης

Glomerular Filtration Rate(ρυθμός σπειραματικής διήθησης)

GFR = o όγκος του σπειραματικού διηθήματοςανα μονάδα χρόνου (mL/min)

• Δείκτης νεφρικής λειτουργίας• Αν και δεν μπορεί να γίνει άμεσοςπροσδιορισμός του GFR στους ανθρώπους, υπολογίζεται έμμεσα από μαθηματικέςεξισώσειςπ.χ Cockcroft-Gault equation, MDRD (Modified Diet in Renal Disease) equation

• ↓GFR έχει συσχετισθεί με:– Αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδώνπαραγόντων

– Διαταραχές στα επίπεδα λιποπρωτεϊνών– Αυξημένη ομοκυστεϊνη πλάσματος– Αναιμία– Ανελαστικότητα αρτηριών– Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

Go AS et al. N Engl J Med. 2004 Sep 23;351(13):1296-305

GFR και καρδιαγγειακόςκίνδυνος

Glomerular Filtration Rate καικαρδιαγγειακός κίνδυνος

Go AS et al. N Engl J Med. 2004 Sep 23;351(13):1296-305

Πληθυσμός μελέτης 1.120.295 άτομα

Αλβουμίνη : κρεατινίνηούρων(UACR)

1. Δείκτης μικροαγγειακής βλαβης του νεφρικούσπειράματος.

1. Γρήγορη, απλή και φτηνή εξεταση.

1. Δεν απαιτεί τη συλλογή ούρων 24ώρου για τηνεκτίμηση του αποβαλλόμενου λευκώματος.

1. Και Εν αντιθέσει με το dipstick ούρων για τηνανίχνευση αλβουμίνης, δεν επηρεάζεται από τησυγκέντρωση των ούρων.

UACR urine albumin : creatinine ratio

Urine albumin : creatinine ratio (UACR)

Μπορεί ένας δείκτηςνεφραγγειακής βλάβης να μαςδώσει προγνωστικές πληροφορίεςγια καρδιαγγειακά συμβάματα;

ΜικροαλβουμινουρίαΜικροαλβουμινουρία καικαι καρδιαγγειακάκαρδιαγγειακάσυμβάματασυμβάματα σεσε μημη διαβητικάδιαβητικά, , μημη

υπερτασικάυπερτασικά άτομαάτομα

Follow-up (years)

Amlov J et al. Circulation. 2005 Aug 16;112(7):969-75.

ΜικροαλβουμινουρίαΜικροαλβουμινουρία καικαι καρδιαγγειακάκαρδιαγγειακάσυμβάματασυμβάματα σεσε ασθενείςασθενείς μεμε στεφανιαίαστεφανιαία

νόσονόσο

Solomon SD et al. Circulation 2007;116;2687-2693;

Cystatin - C

Cystatin C• Η Cystatin C ειναι ένας νέος δείκτης του GFR • Εχει περιγραφεί ως η «HbA1c» της νεφρικήςλειτουργίας (Perkins, Curr Diab Rep, ‘05)

• Η Cystatin C είναι πιο ισχυρός προγνωστικόςπαράγοντας καρδιαγγειακών συμβαμάτων καιθανάτου σε ηλικιωμένα άτομα από ότι η κρεατινίνη(Shlipak, NEJM, ‘06)

Cystatin C (CysC) • Κατιονικός κυστεϊνούχoς αναστολέαςπρωτεάσης, η οποία συντίθεται από όλα ταεμπύρηνα κύτταρα.

• Το χαμηλό Μοριακό της Βάρος (13.3 kDa) και το θετικό φορτίο της διευκολύνουν τησπειραματική της διήθηση.

• Επαναρροφάται και καταβολίζεται σχεδόνολοκληρωτικά στο εγγύς εσπειραμένo.

• Οι συγκεντρώσεις της στο ορό είναιανεξάρτητες από την ηλικία ,το φύλο και τομέγεθος της μυϊκής μάζας.

Cystatin C (CysC) • H μείωση στο ρυθμό της σπειραματικήςδιήθησης συνοδεύεται από αύξηση σταεπίπεδα του ορού της Cystatin C.

• Λόγω της συνεχούς παραγωγής της ησυγκέντρωσή της στον ορό εξαρτάται από τησπειραματική διήθηση.

• Επιπλέον, η συγκέντρωσή της δενεπηρεάζεται από λοιμώξεις, φλεγμονώδηνοσήματα ή νοσήματα του ήπατος. Ταεπίπεδα της στα ούρα αυξάνονται σε οξείασωληναριακή βλάβη.

Perkins, NEJM, 2005

Cystatin C: Better Estimate of GFR than current equations

Cystatin C and the Risk of Death and Cardiovascular Events among Elderly Persons

Shlipak et al. N Engl J Med 2005;352:2049-60

Cystatin C and the Risk of Death and Cardiovascular Events 1 year post-AMI

the SIESTA Investigators Atherosclerosis 2009

Δείκτεςθρόμβωσης καιαθηρογένεσης

Δείκτες θρόμβωσης/ινωδόλυσης καιστεφανιαία νόσος

• Θρομβωτικοί παράγοντες: von Willebrandfactor(vWF), αναστολαίας του ενεργοποιητή τουπλασμινογόνου (PAI-1), παράγοντες V και VII, ινωδογόνο, πρωτεϊνες C και S, χαμηλή αντιθρομβίνηΙΙΙ (ΑΤΙΙΙ), κ.α.

• Ινωδολυτικοί παράγοντες: ιστικόςενεργοποιητής του πλασμινογόνου (tPA), κ.α.

Επιδημιολογικές/προοπτικέςμελέτες

• Αυξημένο ινωδογόνο συνδέεται με τηνεκδήλωση στεφανιαίας νόσου

Atherosclerosis 1996;121:185-191• Αυξημένα επίπεδα fVII σχετίζονται με συξημένοκίνδυνο εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου (ARIC study)

Circulation 1997;96:1102-1108• Αυξημένοι t-PA και PAI-1 σχετίζονται μεαυξημένο κίνδυνο για αθηροσκλήρυνση

Atherosclerosis 1995;11535-43

Ινωδογόνο

Ινωδογόνο και συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος

ΜεγαλύτερηΜετα-ανάλυση154 211 άτομα

σε 31 προοπτικέςμελέτες

Fibrinogen Studies Collaboration

JAMA. 2005;294:1799-1809

The CD40/CD40 Ligand SystemLinking Inflammation With Atherothrombosis

Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669–77

CD40: type I transmembrane receptorCD40L: rapidly expressed in stimulated platelets

sCD40L: circulating CD40L (cleaved from platelets surface)

The CD40/CD40 Ligand SystemLinking Inflammation With Atherothrombosis

Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669–77

Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669–77

ΜεθολογικάΜεθολογικά προβλήματαπροβλήματα στηστη μέτρησημέτρηση τουτουsCD40LsCD40L

ΧΡΗΣΗ ΣΤΑΝΤΑΡΙΣΜΕΝΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ• Τα Δείγματα πλάσματος είναι πιο κατάλληλα γιαμέτρηση του sCD40L καθώς τα επίπεδα sCD40L ορούσυσχετίζονται με τον αριθμό αιμοπεταλίων και την in vitro ενεργοποίησή τους.

ΑΝΑΓΚΗ ΓΙΑ ΤΑΧΕΙΑ ΜΕΤΡΗΣΗ• Το ολικό αίμα θα πρέπει να μετράται όσο το δυνατόν πιογρήγορα. Παραταταμένη φύλαξη (3 h) σε θερμοκρασίαδωματίου αυξάνει ψευδώς τα επίπεδα sCD40L

ΑΝΑΓΚΗ ΣΤΑΝΤΑΡΙΣΜΑΤΟΣ ΧΡΟΝΟΥ ΑΙΜΟΛΗΨΙΑΣ• Τα επίπεδα sCD40L φαίνεται πως έχουν ημερήσιαδιακύμανση (αυξάνονται την ημέρα συγκριτικά με τηννύχτα).

Antoniades C, Bakogiannis C et al. JACC 2009;54:669–77

Δείκτες στα οξέαισχαιμικά επεισόδια

Οξέα ισχαιμικά σύνδρομα ως το τελικό στάδιο τηςυποκλινικής αγγειακής φλεγμονής

Προέλευση τωνκαρδιακών ενζύμων

στο ΟΕΜ

ΚινητικήΚινητική τωντων καρδιακώνκαρδιακών ενζύμωνενζύμωνκατάκατά τοτο ΟΕΜΟΕΜ

010

20

3040

50

60

70

80

0 2 4 6 8 12 18 24 32 48hours

after AMI

multiples of reference

range

MyoglobinCK totalCK-MB

Troponin ITroponin T

Ευαισθησία των καρδιακών ενζύμωνγια τη διάγνωση ΟΕΜ

Κινητική των καρδιακών ενζύμωνκατά το ΟΕΜ

• CPK-MB: Άνοδος 6-8 ώρες, μέγιστη 24 ώρες, παραμονή για 2-3 ημέρες (να μετράταιτουλάχιστον 3 φορές κατά τις πρώτες 36 ώρες)

• SGOT: Άνοδος 6-8 ώρες, μέγιστη 48 ώρες, παραμονή για 4 ημέρες

• LDH (α1, α2): Άνοδος <24 ώρες, μέγιστη 72 ώρες, παραμονή για >10 ημέρες

• TnT, TnI: Άνοδος <2 ώρες, μέγιστη 8 ώρες, παραμονή για περίπου 7 ημέρες

Μυοσφαιρίνη• Δεν αποτελεί ειδικό καρδιακό δείκτη• Έχει όμως μεγάλη σημασία στην έγκαιρη διάγνωσηεμφράγματος του μυοκαρδίου, λόγω υψηλήςευαισθησίας

• Έχει επίσης μεγάλη σημασία στην παρακολούθησητης θρομβολυτικής θεραπείας

• Επίσης αποτελεί σημαντικό δείκτη για:– την εξακρίβωση αιτιολογίας ασθενειών τωνσκελετικών μυών

– παρακολούθηση κάθαρσης της μυοσφαιρίνης– παρακολούθηση προπόνησης αθλητών

Lothar Thomas, Clinical Laboratory Diagnostics, 1998, p.106

ΜυοσφαιρίνηΈγκαιρη διάγνωση εμφράγματος του μυοκαρδίου

• Αύξηση στον ορό εντός 2-4 ωρών μετά την έναρξη τουπόνου

• Ασθενείς με φυσιολογικές τιμές Myo 6-10 ώρες μετά τηνέναρξη του πόνου η πιθανότητα εμφράγματος τουμυοκαρδίου μπορεί να αποκλειστεί με μεγάλο βαθμόβεβαιότητας

• Παρέχει τη δυνατότητα διάγνωσης επανεμφράγματος, παρουσία συμπτωμάτων, καθώς αυξάνεται νωρίτερα απόάλλους δείκτες.

• Λόγω της μεγάλης σημασίας ως προς το αρνητικόαποτέλεσμα, σε σχέση με άλλους δείκτες, αποτελείσημαντικό εργαλείο στη διάγνωση αποτυχημένηςθρομβολυτικής θεραπείας

Lothar Thomas, Clinical Laboratory Diagnostics, 1998, p.106-107

ΟΕΜ - ΟΡΙΣΜΟΣ

WHO

• Πόνος στο στήθος > 10 min• ΗΚΓ• Αυξημένες τιμές καρδιακών ενζύμων

European Society for Cardiology (ESC)American Heart Association (AHA)American College of Cardiology (ACC)

• Πόνος στο στήθος• Σημεία ισχαιμίας• Θετική Τροπονίνη

Η Τροπονίνη αντικαθιστά τη μέτρησηCK-MB και γίνεται το νέο «golden standard»

HA Katus, Symposium “Neue Entwicklungen in der Kardiologie”, Heidelberg, 25. Nov. 2000.

Τροπονίνες

• Σύμπλεγμα τριών πρωτεϊνικών μορίων (TnC, TnI καιTnT)

• Βρίσκονται στο εσωτερικό των μυοκαρδιακώνκυττάρων μαζί με την ακτίνη, μυοσίνη τροπομυοσύνηκ.α.

• Παίζουν σημαντικό ρόλο στην συσταλτικότητα τωνμυοκαρδιακών κυττάρων

• Απελευθερώνονται στην κυκλοφορία σε μυοκαρδιακέςβλάβες

ΣΤΟΙΧΕΙΑΣΤΟΙΧΕΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Απουσία Ca++ το σύμπλεγμα Τροπονίνης καιΤροπομυοσίνης εμποδίζει την αλληλεπίδραση

Ακτίνης - Μυοσίνης

Τροπονίνη T

Τροπονίνη C

Τροπονίνη I

Ακτίνη

Tροπομυοσίνη

Έλικα Τροπομυοσίνης

• Βασικές ενδείξεις μέτρησης cTn :

Έλεγχος ασθενών με πόνο στο στήθοςΑποκλεισμός ΟΕΜΔιάγνωση ΟΕΜΔιαβάθμιση κινδύνου σε ασθενείς με ασταθήστηθάνχηΔιάγνωση σε ασθενείς που αργούν ναεπισκεπτούν Νοσοκομείο (αντι LDH)

• Λιγότερο σημαντικές ενδείξεις μέτρησης cTn :Μέγεθος εμφράγματοςΚαρδιοτοξικότητα προερχόμενη από φάρμακαΑξιολόγηση θρομβολυτικής θεραπείαςΜυοκαρδιακές βλάβες σε συστηματικέςασθένειεςΠαρακολούθηση εμφράγματος μυοκαρδίου

Καρδιακή Τροπονίνη

Αύξηση της τροπονίνης σε απουσία έκδηληςΙσχαιμικής Καρδιακής Νόσου

• Τραύμα (μετά από σημαντικό ατύχημα ή εκτεταμένηχειρουργική επέμβαση)

• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια• Ανεπάρκεια Αορτικής Βαλβίδας και αποφρακτική

μυοκαρδιοπάθεια• Υπέρταση• Νεφρική ανεπάρκεια• Σοβαρά νοσήματα όπως διαβήτης, αναπνευστική ανεπάρκεια,

υποθυρεοειδισμός, φλεγμονώδη νοσήματα, σήψη, αμυλοείδωση, σαρκοείδωση, οξείες νευρολογικές νόσοι, ραβδομυόλυση, μεταμοσχευτική αγγειοπάθεια

• Τοξικότητα φαρμάκων• Πνευμονική εμβολή, εγκαύματα (>30%) Jaffe et al,• Υπερβολική κόπωση JACC 2006

Τροπονίνη Ι ή Τ;

Τροπονίνη Τ ή Ι; • Η κινητική της απελευθέρωσης TnT και

TnI στο ΟEM είναι όμοια. Ανιχνεύονταιστον ορό 4-12 ώρες μετά το ΟΕΜ, και ημέγιστη τιμή είναι στις 12-48 ώρες. Έτσιπροτείνεται να γίνονται πολλαπλέςμετρήσεις το πρώτο δωδεκάωρο.

Newby LK et al, J Am Coll Cardiol 2003;41:31S–36S

Σύγκριση προγνωστικής αξίας TnT-TnI

• Σε μια μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε 4,000ασθενείς, ο σχετικός κίνδυνος για θάνατο απόΟΕΜ ήταν:

* 2.7 (95%CΙ: 2.1-3.4, p 0.001) για τους TnT(+)* 4.2 (95%CI: 2.7-6.4,p=0.001) για τους ΤnI(+) ασθενείς.

Ilatidoye AG et al, Am J Cardiol 1998;81:1405–10

• Οι τροπονίνες Ι και Τ θεωρούνται οικυριότεροι δείκτες για την διάγνωση ΟΕΜ, και υπερέχουν του CPK-MB

J Am Coll Cardiol 2000;36:959–69

• Ωστόσο μια νέα γενιά τροπονίνης Ι υψηλήςευαισθησίας μπορεί πλέον να ανιχνεύειεπίπεδα ΤnI ακόμη και <99ο

εκατοστημόριοN Engl J Med 2009;361:868-77

Σύγκριση της ευαίσθητης TnI με ταυπόλοιπα καρδιακά ένζυμα ισχαιμίας

N Engl J Med 2009;361:868-77.

Diagnosis of Acute Myocardial Infarction with the Use of Sensitive Troponin I Assay

N Engl J Med 2009;361:868-77.

The diagnostic criteria for acute myocardial infarction were a troponin Ilevel (as measured by sensitive assay) above the 99th percentile of 0.04 ng

per milliliter in at least one measurement and a rise or fall in the level of at least 30%.

Correct Diagnosis of Acute Myocardial Infarction, According to the Time of a Single Sensitive Troponin I Assay*

N Engl J Med 2009;361:868-77.

Brain natriuretic peptide

(BNP)

Natriuretic peptides

NS

F R YR

SS

M

C

R

D

G

R I

FG

Q

C

S

A

G

G

GL

RL

S

SK

G

L

C

K

D

L

R I

FG

M

C

S

S

G

G

GL

LG

KV

L R RG

SG

M

C

K

D

R

R I

FG

S

C

S

S

G

S

GL

QV

MK

PS

H

BNP32aa peptide

ANP28aa peptide

CNP22aa peptide

ANP

•Ανιχνεύεται στουςκόλπους (αλλά και σεάλλους ιστούς)•Η έκκριση σχετίζεταιμε την κοιλιακήπίεση

BNP

• Ανιχνεύεται κυρίως στιςκοιλίες,αλλά και στον εγκέφαλο•Μεγαλύτερος χρόνος ζωήςστο πλάσμα από το ANP (30 min)CNP

•Ανιχνεύεται κυρίως στουςαγγειακούς ιστούς

•Αγγειοδιασταλτική δράση

•Ασαφής η ακριβής δράση

Urodilatin

• Παράγεται στους νεφρούς•Εκκρίνεται με τα ούρα•Ασαφής η ακριβής δράση

Νατριουρητικά ΠεπτίδιαΒασικές Ιδιότητες

Ventricular dysfunction

Mechanisms of ProBNP Expression

Reduced coronary blood flow

BNP mRNA transcription

Rapid ventricularProBNP

MyocyteStretch

Myocardial Hypoxia

Goetze JP Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: 497-510

Circulating BNP & NT-ProBNP

Μεταμεταφραστική ωρίμανση του proBNP

NT- proBNP πολύ πιό σταθερό

0

120

100

80

60

40

20

0 h 24 h 48 h 72 h

NT- proBNPBNP

Χρόνος [h]

Ανάκτηση%

- 25%- 10%

Δείγματα ολικού αίματος, σε θερμοκρασία δωματίου για 72 h

Σταθερότητα δειγμάτωνΤο proBNP σε σχέση με το BNP

Παραγωγή και απέκκριση ΒΝΡ

• Το ΒΝΡ παράγεται κυρίως στα μυοκαρδιακά κύτταρατων κοιλιών, και απελευθερώνεται σε απάντησηαυξήσεως των τελοδιαστολικών πιέσεων.

• Χρησιμεύει σαν προγνωστικός δείκτης στηνυπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια

• Τα επίπεδα BNP χρησιμοποιούνται κυρίως για τηςανίχνευση καταστάσεων διάτασης των μυοκαρδιακώνκυττάρων των κοιλιών προσφέροντας στηναξιολόγηση της βαρύτητας της καρδιακής ανεπάρκειας

Maron ΒJ, Circulation 2004; 109:984-989

Οι φυσιολογικές δράσεις του ΒΝΡ

McCullough, Rev Cardiovasc Med. 2004;5(1):16-25

•Αναστέλλει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης αλδοστερόνης

•Αυξάνει την νεφρική αιμάτωση

•Αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες (αρτηριακό και φλεβικόσύστημα)

•Αυξάνει την μυοκαρδιακή αιμάτωση

•Αυξάνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική απόδοσητων κοιλιών

•Έχει αντιφλεγμονώδεις και αντι-ινωτικές ιδιότητες

•Αναστέλλει την αγγειακή αναδιαμόρφωση

Κλινική αξία BNP/ΝT-proBNPΧρήσιμο εργαλείο στην καρδιολογία για:1) Διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας -φυσιολογικά επίπεδα BNP/ΝT-proBNPαποκλείουν ΚΑ (ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΑΞΙΑ)2) Πρόγνωση ασθενών με ΚΑ / οξέαισχαιμικά επεισόδια3) Παρακολούθηση αποτελεσματικότηταςθεραπείας καρδιακής ανεπάρκειας.

Το proBNP σε σχέση με το BNP•Είναι πολύ πιο σταθερό σε συνήθεις συνθήκεςεργαστηρίου (θερμοκρασία, ολικό αίμα, ορό ή πλάσμα)

•Παρουσιάζει μικρότερη βιολογική ποικιλλομορφία

•Μικρή επίδραση του τρόπου αιμοληψίας

•Δέκα φορές μεγαλύτερη συγκέντρωση στο αίμα

•Πολύ πιό μεγάλο εύρος μέτρησης (5-35.000 pg/ml, έως70.000 pg/ml με αραίωση)

•FDA approved

•Κατάλληλο για παρακολούθηση θεραπείας (το BNP χορηγείται και ως φάρμακο)

BNP & NT-ProBNP και βαρύτηταΚαρδιακής Ανεπάρκειας

McCullough el al Reviews in Cardiovascular Medicine 2003 4 (2) 72-80

ΒΝΡ και καρδιακή ανεπάρκεια

Ηλικία

Τ-Δ διάμετρο αρ. κοιλίαςΔιάμετρο αριστερού κόλπου

Λέπτυνση της αρ. κοιλίας

Maron ΒJ, Circulation 2004; 109:984-989

Ποιά η διαγνωστική τιμήΒΝΡ/ΝΤproBNO για καρδιακή

ανεπάρκεια;

ESC guidelines for treatment of AHF (2005)

Ως διαγνωστικές τιμές έχουν προταθείτο όριο των100pg/ml για το BNP και300pg/ml για το NT-proBNPαν και ηλικιωμένοι πληθυσμοί (>75) δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς.

BNP AUC = 0.916 (95% CI: 0.874, 0.947)NT-proBNP AUC = 0.903 (95% CI: 0.859, 0.939)Σχεδόν ίδια ευασθησία και ειδικότητα γιατη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας.

BNP vs NT-proBNP

BNP στην πρόγνωση των οξέωνισχαιμικών επεισοδίων

• Τιμές ΒΝΡ>80pg/mL σε οξύ στεφανιαίοεπεισόδιο, ανιχνεύουν άτομα με χειρότερηπρόγνωση (ψηλοτερη θνητότητα), προσφέροντας επιπλέον πληροφορίεςαπό ότι η τροπονίνη Ι.

Morrow DA et al, J Am Coll Cardiol 2003;41:1264 –72

Μπορει η τακτική τηςταυτόχρονης μέτρησης

πολλαπλών βιοδεικτων ναπροσφέρει πολύτιμες

πληροφοριες στην κλινικήπράξη;

multimarker approach

For all markers,associations were substantially attenuated and— with the exception of C-reactive protein —

no longer significant after adjustment for cardiovascular risk factors, particularly body-mass index and the presence or absence of

diabetes and hypertension.

Multiple Biomarkers for the Prediction of Multiple Biomarkers for the Prediction of First CVD Events and Death (Wang TJ et al., First CVD Events and Death (Wang TJ et al.,

NEJM 2006; 355: 2631NEJM 2006; 355: 2631--9)9)10 biomarkers examined in 3209 pts of the Framingham 10 biomarkers examined in 3209 pts of the Framingham Heart StudyHeart StudyCRP, BNP, NCRP, BNP, N--T proT pro--ANP, ANP, aldosteronealdosterone, , reninrenin, fibrinogen, , fibrinogen, dd--dimerdimer, PAI, PAI--1, 1, homocysteinehomocysteine, and urine albumin/, and urine albumin/creatininecreatinineratio.ratio.7.4 years medial follow7.4 years medial follow--upupAdjusted Adjusted HRHR’’ss per SD: BNP 1.4, CRP 1.4, per SD: BNP 1.4, CRP 1.4, albumin/albumin/creatininecreatinine 1.2, 1.2, homocysteinehomocysteine 1.2, 1.2, reninrenin 1.5 for 1.5 for death, and BNP 1.25, albumin/death, and BNP 1.25, albumin/creatininecreatinine 1.2 for CVD 1.2 for CVD eventseventsMultimarkerMultimarker scores in highest quintile vs. lowest two scores in highest quintile vs. lowest two quintiles had adjusted HR for death of 4.1, p<0.001 and quintiles had adjusted HR for death of 4.1, p<0.001 and CVD events of 1.8, p=0.02CVD events of 1.8, p=0.02Only moderate increases in COnly moderate increases in C--statistic seen from statistic seen from biomarkers over standard risk factorsbiomarkers over standard risk factors

Use of Multiple Biomarkers to Improve Use of Multiple Biomarkers to Improve Prediction of CVD Death (Prediction of CVD Death (ZetheliusZethelius B et al., B et al.,

NEJM 2008; 358: 2107NEJM 2008; 358: 2107--16)16)

1135 elderly men from the Uppsala Longitudinal Study 1135 elderly men from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men, mean age 71 years at baseline, 10 years of Adult Men, mean age 71 years at baseline, 10 years median followmedian follow--upupExamined role of multiple markers reflecting myocardial Examined role of multiple markers reflecting myocardial cell damagecell damage——troponintroponin I, LV dysfunctionI, LV dysfunction–– NN--T pro BNP, T pro BNP, renal failurerenal failure——cystatincystatin C, and inflammation C, and inflammation –– CRPCRPCC--statistic increased significantly when the four statistic increased significantly when the four biomarkers were put in a model with established risk biomarkers were put in a model with established risk factors (0.77 vs. 0.66, p<0.0001) in the whole cohort factors (0.77 vs. 0.66, p<0.0001) in the whole cohort and in those without CVD at baseline (0.748 vs. 0.688, and in those without CVD at baseline (0.748 vs. 0.688, p=0.03).p=0.03).Among elderly men, multiple biomarkers may Among elderly men, multiple biomarkers may significantly improve risk for death from CVD causes significantly improve risk for death from CVD causes beyond standard risk factors.beyond standard risk factors.

Συμπεράσματα• Οι νεότεροι βιοχημικοί δείκτες στη καρδιολογίαμπορούν να χρησιμοποιούνται για

Α) Τον προσδιορισμό του κινδύνου για ανάπτυξηστεφανιαίας νόσουΒ) Την αξιολόγηση της πρόγνωσης στεφανιαίωνασθενώνΓ) Τον έγκαιρο και ακριβή εντοπισμό της ευάλωτηςαθηρωματικής πλάκας που οδηγεί στα οξέαισχαιμικάΔ) Στην παρακολούθηση της πορείας των ασθενώνμε ασταθές στεφανιαίο σύνδρομο

ΠαράγοντεςΠαράγοντες κινδύνουκινδύνου γιαγια καρδιαγγειακάκαρδιαγγειακάσυμβάματασυμβάματα

0 1.0 2.0 4.0 6.0

Lipoprotein(a)

Homocysteine

IL-6

TC

LDLC

sICAM-1

SAA

Apo B

TC: HDLC

hs-CRP

hs-CRP + TC: HDLC

Relative Risk of Future Cardiovascular EventsRidker et al, N Engl J Med. 2000;342:836-43

TnT, TnI, CK-MB, SGOT SGPT, BNP etc

CRP, IL-6, IL-1b, TNF-a, ICAM-1, VCAM-1, MMP-9,

Fbg, sCD40L, PAI-1, ox-LDL, Cystatin-C, Lp-PLA2

Cholesterol, LDL, HDL, ApoB100,

Homocysteine, Glucose

DISEASE