Εμβρυολογία του θυρεοειδούς

Εμβρυολογία του θυρεοειδούς, Ανατομία, καιΦυσιολογία: μια κριτική για το Χειρουργός

Todd P.W. McMullen και Leigh W. Delbridge

Ο θυρεοειδής αδένας, ένα υποχρεωτικό δομή σε όλα από την νευρική ακρολοφία, στο τέταρτο φαρυγγικόσπονδυλωτά, είναι απαραίτητο για τη φυσιολογική ανάπτυξη θήκη βρίσκονται συμμετρικά στις δύο πλευρές τουκαι το μεταβολισμό. Ως απάντηση στις διάφορες το λαιμό. Προδιαγραφή αυτών των δύο τύπων κυττάρωνπαθήσεις του θυρεοειδούς, οι χειρουργοί έχουν επινοήσει σηματοδοτεί την έναρξη της μορφογένεσης τουδιάφορες τεχνικές για να ξεριζώσει μέρος ή το σύνολο του θυρεοειδούς αδένα. Η ανάπτυξη του thyr-αδένα. Οι πρόσφατες εξελίξεις περιλαμβάνουν νέα εργαλεία, όπως OID, με ανατομικές μελέτες σε ανθρώπους καιόπως η υπερήχων dissector (Αρμονική νυστέρι) γενετικές μελέτες σε ποντίκια, μπορεί να περιγραφεί gen-και η διπολική ηλεκτροθερμικού συστήματος σφράγισης προφορικά στα ακόλουθα βήματα [1-6]. Η πρώτη(LigaSure), καθώς και την εφαρμογή των μίνι-απτή εκδήλωση του θυρεοειδούς, του θυρεοειδούςθέσετε εκ επεμβατικές και ενδοσκοπικές τεχνικές. Όπως ANLAGE, ξεκινά ως πάχυνση του endoder-χειρουργικές προσεγγίσεις έχουν εξελιχθεί, μέχρι mal επιθήλιο μας στη μέση γραμμή της πρωτόγονηςκατανόηση της γενετικής του θυρεοειδούς mor-φάρυγγα σε εμβρυϊκά ημέρα 20 (βλ. Σχήμα. 1.1).phogenesis και τη βιοχημεία του θυρεοειδούς κυτταρικού πολλαπλασιασμού της TFC οδηγεί σελειτουργία. Η αναθεώρηση αυτή ενσωματώνει τις πρόσφατες γενέσει του θυρεοειδούς έργο που αρχίζει να μεταναστεύσουν caudallyστη φυσιολογία του θυρεοειδούς με τη σημερινή γνώση μας-από το φαρυγγικό όροφο αφήνοντας ένα υπόλοιπο τηςάκρη της ανάπτυξης του θυρεοειδούς και ανατομικών κάθοδο γνωστή ως thyroglossal αγωγό. Οπαραλλαγές. την ανάπτυξη του θυρεοειδούς θα περάσει, ή υπάρχουν γειτονικά αι να, το υοειδής των οστών για την πορεία της προς την τραχεία (ημέρα 30-40) και τη διαδικασία μετάβασηςΟργανογένεση θυρεοειδούς πλησιάζει στην ολοκλήρωση μέχρι την ημέρα 45. Υπό κανονικές CIR- cumstances το thyroglossal αγωγού, η οποία con-Ανατομία και nects ο θυροειδής για να φαρυγγικό προέλευσή του (Γνωστό ως τυφλό τρήμα), θα εξαφανιστεί.Εμβρυογένεση του θυρεοειδούς Ταυτόχρονα με τη διαδικασία μετάβασης του θυρεοειδούς, τα κύτταρα C κατά το τέταρτο φαρυγγικό θήκηΟ θυρεοειδής αδένας είναι ένα σύνθετο από δύο διαφέρουν-έχουν εντοπιστεί σε μια παροδική embryologic περιοχήτύπους κυττάρων ΩΡΛ, τα κύτταρα του ωοθυλακίου υπεύθυνη για την ονομασία ultimobranchial σώμα (Εικ. 1.1). Απότην παραγωγή των ορμονών του θυρεοειδούς τρι-της πλευρικής καταγωγής, η ultimobranchial φορείς θα

iodiothyronine (Τ3) και θυροξίνης (Τ4), και μεταναστεύουν προς τα έσω από κάθε πλευρά του λαιμού.τα κύτταρα C parafollicular που παράγουν calcito-Μέχρι την ημέρα 70, η TFC και C κύτταρα που συνθέτουν τοNin. Τα κύτταρα των ωοθυλακίων του θυρεοειδούς (TFC) που προσλαμβάνονται ώριμη και διαφοροποιημένη θυρεοειδούς αδένα έχουνγια την τύχη του θυρεοειδούς από τη endodermal epithe-συγχωνεύονται πλέον πρόσθιο στο χόνδρο κρικοειδήlium του foregut. C-κυττάρων προδρόμων μεταναστεύσουν στην τραχεία. Ο θυρεοειδής αδένας αρχίζει τότε

J.G.H. Hubbard et al. (Επιμ.), Ενδοκρινολογικής Χειρουργικής, Springer Σειρά Χειρουργική Specialist, 3DOI 10.1007/978-1-84628-881-4_1, Springer-Verlag London Limited 2009

----------------------- Σελίδα 20----------- ------------

4

Ενδοκρινολογικής Χειρουργικής

για την επέκταση και το Θεραπευτικό Επισιτιστικό Κέντρο, η οποία υπερτερούν αριθμητικά κατά πολύ τα διάσπαρτα κύτταρα C, οργανώνονται σε θύλακες. Η τελική διασπορά των C κυττάρων εντός του θυρεοειδούς δεν είναι ομοιόμορφη δεδομένου ότι είναι συγκεντρωμένη στο εσωτερικό τα μεσαία και ανώτερα τρίτα των πλευρικών λοβών του αδένα [2, 7]. Λειτουργική διαφοροποίηση των η TFC, και τελικά ορμόνη παραγωγής, είναι το τελικό βήμα για την φυσιολογική οργανογένεση. Ο πρωτεΐνες και τα μονοπάτια που απαιτούνται για την ορμόνη σύνθεση εκφράζονται μία φορά το θυρεοειδή φθάσει στην τελική του θέση σχετικά με την τραχεία. Ποντίκια μοντέλα δείχνουν ότι η Τ4 είναι να παρουσιάσει σύντομα μετά folliculogenesis αρχίζει και ανθρώπινο έμβρυο ορού περιέχει τόσο θυρεοειδούς οριζόντια- νομισμα (TSH) και Τ4 μετά από 12 εβδομάδες. Πολλά από αυτά που οδηγεί μορφογένεση του θυρεοειδούς, όπως περιγράφεται παραπάνω, έχει προσδιοριστεί από ένα συνδυασμός των μελετών σχετικά με κληρονομικές διαταραχές

από τα μοντέλα του θυρεοειδούς και τα ποντίκια τα οποία είναι con- ωρείται μια εξαιρετική ομόλογο για ανθρώπινη θυρεοειδούς ανάπτυξη [1]. Συνοψίζονται στον πίνακα 1.1 είναι τις λειτουργικές αλλαγές που έχουν υποστεί οι TFC, και το σχετικό γονίδια ελεγκτή, στα διάφορα στάδια της μορφολογική ανάπτυξη. Ο γονιδίων κεντρικής σημασίας για την μορφογένεση του thyr- OID αδένα και τη λειτουργική διαφοροποίηση των TFC είναι Titf1/Nkx2-1, Foxe1, Pax8, και Hhex [1, 8-12]. Η ταυτόχρονη παρουσία αυτών των τέσσερα γονίδια είναι το σήμα κατατεθέν ενός διαφοροποιημένου κυττάρων του θυρεοειδούς. Στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης ΜΕΝΤ, είναι και τα τέσσερα γονίδια που απαιτούνται για την πρόσληψηΕικ.. 1.1. Οργανογένεσης του θυρεοειδούς. (Κορυφή) Η στεφανιαία τμήμα τουφαρυγγικό τόξο που αποδεικνύουν την ANLAGE θυρεοειδούς και δύτη-ΜΕΝΤ της TFC και η οργάνωση του θυρεοειδούςticulum που σχηματίζουν. Πλευρικά, το παραθυροειδείς και του θύμου αδένα αντλούν οφθαλμό. Αυτά τα γονίδια θα συνεχίσει να οδηγεί θυρεοειδούςαπό το τρίτο ή τέταρτο του φάρυγγα σακουλάκια. (Κάτω) Δεδομένου ότι η ανάπτυξη μέχρι τον αδένα έχει ολοκληρωθείεκκόλπωμα του θυρεοειδούς μεταναστεύει caudally σε τελική στηργμένος θέση-η μετανάστευση και ξεκινάει να μεγαλώνει. Σε αυτό το στάδιοσμού, η thyroglossal αγωγός μπορεί να επιμείνει και να μπορεί να υπάρχει είναι ενεργοποιημένα και μια άλλη γονίδια και τα μονοπάτια για οριζόντια-εκτεταμένη πυραμιδική λοβού κατά μήκος της γραμμής της καθόδου. Η παρα-νομισμα σύνθεση αρχίζουν να αναπτύσσονται (βλ. Πίνακα 1.1).thyroids είναι εντοπισμένες γενικά, όπως φαίνεται, με την ανώτερη Στην 10η και 11η εβδομάδα, είναι ο αύξων εκφράσειςαδένες που μεταναστεύουν μικρότερη απόσταση από το κατώτερο αδένες. τροπή των γονιδίων, όπως Fgfr2 και Tshr ότιΘυμική στηρίζεται ιστού του θυρεοειδούς μπορεί να υπάρχουν και που μπορεί ή μπορεί να ζητά την παραγωγή της θυρεοσφαιρίνης (Tg),δεν είναι σε συνέχεια με τον αδένα. θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (TPO), και η TSH

Πίνακας 1.1. Εμβρυογένεση του θυρεοειδούς Λειτουργικά γονίδια ελεγκτή διαφοροποίηση Μορφολογία Tg, TPO, Tshr ορμόνες του θυρεοειδούς ΝΑΚ Titf1, Foxe1, Pax8, Hhex Fgfr2 Tshr NIS ANLAGE θυρεοειδούς - - - + - - - Οφθαλμός του θυρεοειδούς - - - + - - - Επέκταση - - - + + - - Folliculogenesis + - - + + + - Σύνθεση ορμονών + + + + + + +

Πηγή: Στοιχεία από De Felice M, di Lauro ανάπτυξη R. θυρεοειδούς και διαταραχές της: γενετική και μοριακών μηχανισμών. Ενδοκρινικές Rev 2004? 25:722.

----------------------- Σελίδα 21----------- ------------

5

ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ θυρεοειδή, ανατομία, και φυσιολογία

υποδοχέα (Tshr) [1, 13]. Από τη 12η εβδομάδα του λογαριασμού για πολλαπλές διαφορετικές φαινοτυπικέςνάτριο-ιωδιούχου symporter (ΝΑΚ) γονίδιο είναι ενεργο-ανωμαλίες συμπεριλαμβανομένων ectopy και athyreosis.ποιημένου και αμέσως μετά το ΝΑΚ βρίσκεται στο θυρεοειδή Υπάρχουν επίσης στοιχεία για postzygotic εκδηλώσειςκυτταρικών μεμβρανών. Αυτό σηματοδοτεί το τελικό βήμα στον επηρεασμό παθογένεια όπως μονοζυγωτικών διδύμωνκυτταρική διαφοροποίηση ως ορμόνη του θυρεοειδούς είναι δεν αποδεικνύουν τα ίδια ποσοστά ή τα είδη τωνανιχνεύτηκε στο εμβρυϊκό κυκλοφορία λίγο μετά ΝΑΚ TD [21]. Έτσι, ένα μόνο γονότυπο μπορεί να διαταράξειέκφρασης (εβδομάδα 12). ανάπτυξη του θυρεοειδούς σε διαφορετικά στάδια της ανάπτυξη προκαλώντας ποικίλες φαινότυπους και κλινικές επιπτώσεις. Οι γενετικοί μηχανισμοίΑναπτυξιακές ανωμαλίες που στηρίζουν τις μεγάλες τάξεις του θυρεοειδούςτου θυρεοειδούς περιγράφονται αναπτυξιακές ανωμαλίες παρακάτω.Ανωμαλίες στην οργανογένεση του θυρεοειδούς, τη συλ-αντιστοίχως ονομάζεται dysgenesis του θυρεοειδούς (TD), μπορεί να Athyreosisαποτέλεσμα ectopy θυρεοειδούς, υποπλασία, hemiagen-ESIS, ή athyreosis [14-16]. Σε ορισμένες περιπτώσεις πλήρους απουσίας της TFC μπορεί να προέρχονται από μιαectopy και υποπλασία, και σε όλες τις περιπτώσεις Athy-νωρίς το σφάλμα στο σχηματισμό της τη γενέσει του θυρεοειδούςreosis (πλήρης αναπτυξιακή ανεπάρκεια), ο ή από ελάττωμα στην οδό επιβίωση τουπαραγωγή των ορμονών του θυρεοειδούς είναι μειωμένη, τα κύτταρα του θυρεοειδούς. Οι ασθενείς που λείπει ένα ανεπτυγμένο καιμε αποτέλεσμα συγγενής υποθυρεοειδισμός (CH). λειτουργική του θυρεοειδούς αδένα μπορεί να αποδείξει μόνοΚλινικά, CH είναι εκδηλωθεί ως μειωμένη νοητική κυστική απομεινάρια του thyroglossal αγωγού χωρίςανάπτυξη και σωματική ανάπτυξη, και Phe-οποιονδήποτε ιστό του θυρεοειδούς [1, 16, 17]. Ωστόσο, άλλαnotype είναι ευθέως ανάλογη προς τη διάρκεια ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν θυρεοειδικού ιστού από υπερ-και τη σοβαρότητα του υποθυρεοειδισμού [16-18]. CH ήχο. Μια μετάλλαξη στις αρχές της διάδοσης μπορεί ναείναι η πιο συχνή ενδοκρινική διαταραχή σε νέες-εμποδίζει τα κύτταρα από την ολοκλήρωση differentia-νεογέννητων με συχνότητα 1 σε 3500 γεννήσεις σε TION στην ώριμη κυττάρων του θυρεοειδούς μπορεί να παραγωγοίιώδιο-επαρκή περιοχές. Ενενήντα τοις εκατό των ορμονών του θυρεοειδούς ποιούνται CH. Μελέτες knockout γονιδίων

περιπτώσεις οφείλονται σε κάποια μορφή της TD, ενώ το σε ποντίκια έχουν δείξει ότι μεταλλάξεις οριστικάυπόλοιπο 10% είναι δευτερεύουσες σε απομονωμένες ελαττώματα σε κάποιο από τα τέσσερα βασικά γονίδια που φαίνεται στοστη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών [15, 16]. Σε περιπτώσεις Πίνακας 1.1 θα έχει ως αποτέλεσμα athyreosis. Κατά την εξέταση-της υποπλαστικές ή έκτοπη θυρεοειδή αδένα, το ining για την γενετικές μεταλλάξεις σε ανθρώπουςλειτουργία των αδένων μπορεί ή δεν μπορεί να απο-υπεύθυνη για αυτές τις ανωμαλίες, μεταλλάξειςδιακοπεί σημαντικά, ανάλογα με το συνολικό προς τα γονίδια Foxe1 και Pax8 βρέθηκαν στοκυτταρική μάζα. Σε πολλές περιπτώσεις, τόσο υποπλαστικές και οι ασθενείς που δεν διαθέτουν θυρεοειδούς αδένα και Foxe1 έχειέκτοπη αδένες θα επιδείξει φυσιολογική ή σχεδόν Μέντελ κληρονομικότητα (Bamfort-Λαζάρου syn-φυσιολογικά επίπεδα της TSH και των θυρεοειδικών ορμονών με drome) [1].κανένα κλινικό σύμπτωμα διαταραχή της ανάπτυξης [1].Λόγω της περίπλοκης σχέσης μεταξύ thyr-ΥποπλασίαOID λειτουργία και μορφολογία, τις μελέτες τηςεπικράτηση των διαφόρων τύπων της TD, στο Χ. Α υποπλαστικές αλλά ορθοτοπική θυρεοειδούς αδένα είναιέχουν τεκμηριώσει αντιφατικά αποτελέσματα [1, 19, 20]. σχετικά σπάνια. Όπως και στην athyreosis, ηΜια πρόσφατη ανασκόπηση των μελετών που χρησιμοποιούν 99Tc scintigra-υποπλαστικές φαινότυπο ενδέχεται να οφείλονται σε signif-

γραφία ή υπερηχογράφημα δείχνει ότι athyreosis και μείωση icant στην κυτταρική μάζα ή μπορεί να υπάρχειectopy αντιπροσωπεύουν τη συντριπτική πλειοψηφία των ακατάλληλων μεταβολική διαταραχή στη σύνθεση των ορμονών που περιορίζουνθυρεοειδή αδένα [1]. Οι περισσότερες περιπτώσεις της TD, ανεξάρτητα από την παραγωγή ορμόνης στα κύτταρα. Μια ευρείατου φαινοτύπου, προέρχονται από απομονωμένες σποραδικές φάσμα των μεταλλαγμένων γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων Titf1/Nkx2-1,μεταλλάξεις, αλλά υπάρχει μια κληρονομική συστατικά-Pax8, Tshr, Hoxa-3, ΕΤ-1, Pax-3 είναι πιθανολογούμενοςμόνιμοι και οι συγγενείς των ασθενών με TD είναι 15 έως αποδίδουν στην υποπλαστικές φαινότυπους [1, 15].φορές περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάζουν μια ανωμαλία του θυρεοειδούς Το γονίδιο Tshr θεωρείται συνεπής αιτία[1, 21, 22]. Είναι ενδιαφέρον, ο τύπος του θυρεοειδούς για την διατάραξη αδενική ανάπτυξη σε ανθρώπουςανωμαλία θα διαφέρει επίσης, σε πολλούς τύπους σχετίζονται μεταξύ τους και πάνω από 20 διαφορετικές μεταλλάξεις έχουνμεταλλάξεις. Αυτό σημαίνει ότι οι μεταλλάξεις σε ένα βρίσκεται στο οικογενειακό περιπτώσεις υποπλασίας [1]. Σεκαι μόνο γονιδίου, όπως Foxe1 (βλέπε πίνακα 1.1) μπορεί ορισμένες μεταλλάξεις του γονιδίου Tshr, τα κύτταρα

----------------------- Σελίδα 22----------- ------------

6


αποτυγχάνουν να ανταποκριθούν στις TSH με τη μεσολάβηση σήμα ultimobranchial σώμα [1]. Είναι πιο πιθανό ότι

για τη διάδοση και επέκταση αδένα. Άλλο η πλευρική παραγωγή του θυρεοειδούς δεν υπάρχειμεταλλάξεις θα διαταράξει TSH με τη μεσολάβηση σήματα και τις παρατηρούμενες''πλάγια''έκτοπη ιστός είναι όντως πραγματο-στη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών. Έτσι διαφορετικές MU-σύμμαχος με ακατάστατο απομεινάρι του διάμεσου του θυρεοειδούςλεύσεων στο γονίδιο Tshr μπορεί να αποδείξει subcli-Anlage [1]. Δεν περιορίζεται στον αυχένα ή mediasti-τεχνικές, ήπια, ή σοβαρού βαθμού υποπλασία με num, έκτοπη ιστού του θυρεοειδούς έχει αναφερθεί σεευρέος φάσματος διακύμανσης της TSH και T4 τοποθεσίες τα επίπεδα, συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς, δωδεκαδάκτυλο, καιστις πληγείσες άτομα. ωοθήκες [27, 29-31]. Έξω από το λαιμό και το MED- iastinum, είναι μάλλον απίθανο για ανώμαλη μετανάστευσηΛογαριασμό Hemiagenesis για εκτοπία του θυρεοειδούς. Ιστού του θυρεοειδούς σε κοιλιά και άλλα διαμερίσματα είναι πιθανόΣε ένα μοναδικό υποσύνολο των ασθενών με μειωμένη προέκυψαν από ανώμαλη διαφοροποίηση του έφερε σεμάζα του θυρεοειδούς, είναι το αριστερό λοβό που δεν ΕΠΙΤΡΕΠΕΤΑΙ κυττάρων [1]. Οι γενετικοί μηχανισμοί πίσω απόανάπτυξη. Γνωστή ως hemiagenesis, οι ασθενείς αυτοί έκτοπη ιστός είναι ασαφείς, και σε ανθρώπους δενΤα μοναδικά διαφορετικές από εκείνες με hypopla- μεμονωμένο γονίδιο έχει χαρακτηριστεί ως αιτιολογικόςSIA επειδή η λειτουργία του αδένα δεν παράγοντας. Σε μοντέλα ποντικιών, επιλεκτική διακοπή τηςδιαταραχθεί σημαντικά τόσο με TSH και thyr- το Foxe-1 γονιδίου οδηγεί σε μη φυσιολογική μετανάστευση καιoid επίπεδα των ορμονών που παραμένουν στην κανονική μετέπειτα έκτοπη θυρεοειδούς [1].διάστημα [1, 23]. Σε μελέτες με τη χρήση υπερήχων, ημι-αγενεσία μπορεί να συμβεί σε 0,05 έως 0,2% του πληθυσμού-Ανωμαλίες της μετανάστευσης θυρεοειδούςTION [23]. Δεν είναι σαφές στους ανθρώπους που τα γονίδιαμπορεί να είναι υπεύθυνος, αλλά σε μοντέλα ποντικιών Het-Κανονικά, μετά τη μετανάστευση του θυρεοειδούς με τηνerozygous και για τις δύο Titf1 + / - και Pax 8 + / - γονίδια, κρικοθυρεοειδούς μυ, το thyroglossal οδού εξαφανίζει

hemiagenesis του θυρεοειδούς έχει φάκελος με τη μέρα 30-40 από κύησης. Ωστόσο, σε μια signif-TED [1]. icant ποσοστό του πληθυσμού, η thyroglossal αγωγός παραμένει [1, 32, 33]. Λόγω των διαφορετικώνΈκτοπη βαθμούς θυρεοειδούς ατελούς εκτομή, η μεσαία γραμμή thyroglossal αγωγός απομεινάρι θα ποικίλλουν σε μέγεθος καιΈκτοπη θυρεοειδή αδένα αντιπροσωπεύουν το μεγαλύτερο αμάρτημα- τοποθεσία από το τυφλό τρήμα να υοειδής των οστών.

GLE ομάδα της TD και ίσως είναι οι πιο het- Στο ανέφεραν μεγαλύτερη σειρά ασθενών, το 60% τουερωτογενείς από την άποψη της μορφολογίας [1, 24-27]. thyroglossal αγωγού κύστεις βρίσκονταν δίπλα στοΕκτοπία του θυρεοειδούς υπόκειται σε όλες τις παθολογία του το υοειδής των οστών, το 24% μεταξύ των υοειδής των οστώνκανονική αδένα και πρέπει να εξεταστεί σε sur- και η βάση της γλώσσας, το 13% περιφερικά του υοειδήςγική προσεγγίσεις για την νόσο του θυρεοειδούς. Έκτοπη οστών, και το υπόλοιπο 3% intralingual [32].θυρεοειδή μπορεί υπόλοιπο οπουδήποτε μεταξύ του τρήματος Η πυραμιδική λοβός είναι μια άλλη ανωμαλία του thyr-cecum εξαίρετα και το μεσοθωράκιο που προκύ- oid κατάβαση με TFC που εκτείνεται έως καιiorly. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η έκτοπη ιστός είναι μια ενδιάμεση Μερικές φορές πέρα, η υοειδής των οστών. Αυτό το σημείο καμπήςθέση πάνω από τη γραμμή υοειδής των οστών. Γνωστή ως γραμμή απομεινάρι μπορεί να αντιπροσωπεύουν ένα μικρό outcroppingτο γλωσσικό του θυρεοειδούς, ο αδένας λειτουργεί συνήθως ιστού μόλις διακρίνεται από τον αδένα,κανονικά. Λιγότερο συχνά, ο αδένας μπορεί des- ή μπορεί να επεκταθεί κατά μήκος του λάρυγγα χόνδροcend και θα πέσουν πάνω ή κάτω από το υοειδής και αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό τμήμα του υπερ-των οστών και μπορεί ακόμη και να είναι παρόν στην tra- όλα μάζα του θυρεοειδούς.Chea. Επιπλέον, απομονωμένες στηρίζεται του θυρεοειδούς ή φιλο-λαχταρούσε επεκτάσεις του λοβού του θυρεοειδούς μπορεί επίσης νανα βρεθεί στο thyrothymic οδό. Αυτά thyr-Ανατομία του θυρεοειδούς αδέναothymic στηρίζεται εντοπίστηκαν στις περισσότερες από τις μισές και Συναφών Κατασκευώντης χειρουργικής δείγματα αναλύθηκαν από Sackettet al. [28]. Πλευρική έκτοπη θυρεοειδικού ιστού, για Καθοδηγείται από τα αναμενόμενα οφέλη από μικρότερα INCI-παράδειγμα, στην υπογνάθιους περιοχή, έχει, επίσης, διατάξεις και λιγότερο τραύμα ιστού, σημαντική προσπάθειατεκμηριωθεί [1, 26]. Αυτό είχε ως αίτημα να έχει εφαρμοστεί για την ανάπτυξη ελάχιστα Inva-να είναι συνέπεια των ελαττωματικών μετανάστευσης της SIVE προσεγγίσεις του θυρεοειδούς και παραθυρεοειδών sur-πλευρική συνιστώσα του θυρεοειδούς από τη ultimobran-Gery. Μειωμένη έκθεση απαιτεί σε βάθοςchial σώματος [2, 26]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν πολλά αποδεικτικά κατανόηση των ανατομικών σχέσεωνδιαμονής υποστήριξη παραγωγή θυλακιώδη κύτταρα του του θυρεοειδούς αδένα με τις δομές σε κίνδυνο

----------------------- Σελίδα 23----------- ------------

7


κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης, δηλαδή, το παλίνδρομο λαρυγγικό σύνδεσμο του Berry τοποθετεί το οπίσθιο-νεύρου (RLN), το εξωτερικό σκέλος της ανώτερης πτυχή του αδένα με την υποκείμενη cricoidsλαρυγγικό νεύρο (EBSLN) και η παραθυρεοειδούς και τραχείας δαχτυλίδια. Ο θυρεοειδής είναι ένας ιδιαίτερα vas-αδένες. Η αναθεώρηση αυτή υπογραμμίζει τις πρόσφατες αδένα cular μελέτες που έχει μια περιττή αρτηριακή παροχήσε ανατομικές παραλλαγές αυτών των δομών από την ανώτερη αρτηρία του θυρεοειδούς (υποκατάστημα τηςκαι τη σχέση τους με το θυρεοειδή αδένα η εξωτερική καρωτίδα) και την κατώτερη[34-48]. αρτηρία του θυρεοειδούς (ITA) (υποκατάστημα της thyrocer- κορμός φιαλίδιο) με άφθονη εξασφαλίσεις [38-41]. Η αρτηρία thyroidea IMA είναι μια σχετικά έφερε σεΘυρεοειδούς αδένα Δευτ. τρίτη αρτηριακή ζωοτροφών στον αδένα. Φλεβική αποστράγγισης είναι μέσω τριών ζευγαρωτά σκάφη, το ανώτερο,Υπό κανονικές συνθήκες τα μέσα του θυρεοειδούς αδένα, και κατώτερα του θυρεοειδούς φλέβες που σχηματίζουν έναστηρίζεται στην προσθιοπλάγια περιοχή του CRI-δίκτυο των εξασφαλίσεων που μπορεί να είναι αρκετά εντυπωσιάσει-cothyroid και την τραχεία. Τα όρια του ive στην παθολογία, όπως η νόσος Graves. Ταξινομήθηκαν σεθυρεοειδής αδένας είναι συνήθως demarked posterio-αλειφατικούς αποστράγγιση του αδένα μπορεί να παρατείνει την υπερ-έσω της τραχείας και του οισοφάγου, πλευρικά iorly στο delphian κόμβο ή κόμβους του λάρυγγα,από την καρωτίδα θήκη, και πρόσθια έξω από το inferiorly στο pretracheal κόμβους ή πλαγίως ναυπερκείμενη ιμάντα και στερνοκλειδομαστοειδή ΜΕΤ-η παρατραχειακοί κόμβους και του τραχήλου της αλυσίδας. Pat-άρθρα. Ο αδένας η ίδια έχει ένα δίλοβο σχήμα και γλαρόνια της αποχέτευσης με βάση λεμφαδένα φρουρούσυνήθως ζυγίζει 15-25 g, ανάλογα με το φύλο και μελέτες δείχνουν ότι η πρώτη περιφερειακή αποστράγγισηηλικία. Έχει, επίσης, να μεσολαβήσει γέφυρα του ιστού από το κρεβάτι είναι συνήθως το κεντρικό διαμέρισμα ακο-διαφόρων μεγεθών, τον ισθμό, που συνδέει κάθε ακολουθούμενη από τα πλευρικά τμήματα του λαιμού [49].λοβού. Η τυπική δίλοβο σχήμα διατηρείται στο Τέλος, ο αδένας είναι νευρώνονται με ίνες απόοι περισσότεροι άνθρωποι, αλλά το μέγεθος και τη συμμετρία του συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού αυτόνομουτου θυρεοειδούς μπορεί να ποικίλει σημαντικά και άλλα anoma-νεύρα που μπορεί να μεταβάλει τις πτυχές της λειτουργίας του θυρεοειδούςψέματα μπορεί να υπάρξει ως εξής. Εξαίρετα, μια πυραμιδική μέσω αλλαγών στα αιμοφόρα αγγεία.επέκταση του αδένα μπορεί να βρεθεί στοπρόσθια όψη του κρικοθυρεοειδούς μυ. Πλευρικά, παλίνδρομο λαρυγγικό και Superiorτο φυμάτια του Zuckerkandl, συνέπεια της λαρυγγικό νεύρωση του

διάμεσος ANLAGE και ultimobranchial σώμασύντηξης, μπορούν να αποτελέσουν σημαντική προεξοχές των κρικοθυρεοειδούς μυθυρεοειδικού ιστού στην τραχειοοισοφαγικό (TE)αυλάκι. Η φυματίωσης, η οποία κυμαίνεται από incon-Η RLN προμήθειες του στοιχείου κινητήρα για τηνδιαδοχική σε τόσο μεγάλο όσο 3 cm, μπορούν να προσδιοριστούν εγγενή τους μυς του λάρυγγα, καθώς και ηστα δύο τρίτα των ασθενών που υποβλήθηκαν σε thyroidect-αισθητική εννεύρωση στο γλωττίδας λάρυγγα [38,νομίας. Inferiorly, thyrothymic του θυρεοειδούς μπορεί να στηρίζεται 42-47]. Ζημιές σε αυτό το νεύρο μπορεί να αλλάξει phona-να βρεθεί σε πάνω από 50% των ασθενών [28]. Αυτά είναι TION και μείωσης του όγκου, καθώς και να προκαλέσει ποικίλεςχαρακτηριστεί από τη φύση της σύνδεσή τους με βαθμούς δυσφαγία. Η γνώση της διαδρομής τουτο κύριο σώμα του θυρεοειδούς και μπορεί να con-η RLN στο λαιμό είναι ζωτικής σημασίας για την ασφαλή του θυρεοειδούς καινα συνδεθεί, ή τελείως διαφορετική από, τη χειρουργική επέμβαση παραθυρεοειδούς αδένα. Καταγόταν από τηναδένα. Στην παθολογική κατάσταση, ο θυρεοειδής πνευμονογαστρικού, το αριστερό RLN προκύπτει στο επίπεδο τηςμπορεί να διευρύνει και, σε ορισμένες περιπτώσεις, φθάνουν αορτικό τόξο και μαθήματα μέσω του TE αυλάκι100 κανονικό μέγεθος του. Διεύρυνση αδένες μπορούν να το σημείο εισαγωγής στο πλαίσιο της κοινής κρικοθυρεοειδούς μυ.επεκτείνουν inferiorly στο θώρακα για να γίνει το δικαίωμα RLN ακολουθεί την ίδια περιγραφή, αλλάοπισθοστερνικό και φτάνουν ως caudad ως προκύπτει στο επίπεδο της υποκλειδίου αρτηρίας. Και τα δύοπερικάρδιο. Δεξιά και αριστερά RLN μπορεί να τρέξει ή πλαγίως Από την άποψη των συνημμένων και την υποστήριξη του πρόσθιου στο TE αυλάκι, και η γωνία τουδομές, ο αδένας η ίδια έχει μια κάψουλα που είναι νευρικά σε σχέση με την τραχεία είναι συνήθως πιοτην επέκταση του pretracheal περιτονία. Αυτή η λοξή στη δεξιά πλευρά. Το δικαίωμα μπορεί να RLNκάψουλα έχει επεκτάσεις εντός του αδένα που έχουν nonrecurring πορεία (0,3%) και προέρχονταιμορφή μακροσκοπική λόβια. Η σπλαχνική περιτονία άμεσα από το πνευμονογαστρικό πλησιάζει την CRI-του θυρεοειδούς αδένα επισυνάπτεται πρόσθια να cothyroid άμεσα, χωρίς να ταξιδεύουν με το TEτο κρικοθυρεοειδούς μυ και το χόνδρο του θυρεοειδούς. Το αυλάκι. Αυτό είναι συνέπεια ενός εκτοπισμένων

----------------------- Σελίδα 24----------- ------------

8


δεξιά υποκλείδια αρτηριακή απογείωση από το περιφερικό διαμόρφωσης. Οι μελέτες δεν συμφωνούν ότι ηαορτικό τόξο. Ως εκ τούτου, μια nonrecurrent νεύρο δεν είναι ρυθμίσεις που δεν ήταν απαραίτητα συμμετρικήδει στην αριστερή εκτός από τις περιπτώσεις του τόπου όπου βρίσκονται inversus. για την αριστερή και δεξιά πλευρά σε ένα συγκεκριμένο ασθενή [42,

Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι η επικοινωνιακή 47]. Χειρουργικές σειρά έδειξε επίσης ότι Βαρειά-υποκαταστημάτων μεταξύ του τραχήλου της μήτρας συμπάθεια ΣΕΙΣ σε RLN και ITA ανατομία πρέπει να con-αλυσίδα και την RLN είναι κοινά (συμπαθητικού ωρείται κανονιστικά με πολλαπλούς κλάδους τηςκατώτερα λαρυγγικό νεύρο υποκατάστημα αναστόμωσης ή κάθε δομή επιδεινώνοντας την πολυπλοκότητα τουSILAB). Μπορεί να είναι λάθος σε χειρουργική επέμβαση για την περιοχή αυτή [44-46, 50]. Κατά τον καθορισμό των μεθόδων για τηνnonrecurrent RLN. Και οι δύο αριστερά και δεξιά RLN μπορεί να ολοκληρώσει μια ασφαλή τεμαχισμό του RLN, η κονδύλουςδώσει πολλά μικρότερα καταστήματα στην τραχεία CLE της Zuckerkandl έχει τεκμηριωθεί ωςκαι του οισοφάγου καθώς και διχάζω ή τρισχιδής σημαντικό ορόσημο χρήσιμο για τον προσδιορισμό τηςπριν από την είσοδο του στο κοινό κρικοθυρεοειδούς μυ. Δεδομένου ότι η διατήρηση και (βλ. σχήμα. 1.2). Η φυματίωσης είναιRLN ανεβαίνει το TE αυλάκι, διασχίζει το φόρο εισοδήματος. βρίσκεται στην οπισθοπλάγιου πτυχή τηςΚαι στις δύο χειρουργικές και πτωματικό ανατομές τον αδένα του TE αυλάκι, κοντά στο CRI-σχέσεις των νεύρων και των αρτηριών είναι σύνθετα μεμβράνη cothyroid και, συνεπώς, είναι μια σχετικάκαι μεταβλητό [43-47]. Η RLN μπορεί να τρέξει αφίσα-συνεπής ορόσημο για τη θέση του RLNIOR, πρόσθιο, ή μεταξύ των υποκαταστημάτων της [48, 50, 51].ITA όπως φαίνεται στο σχήμα. 1.2. Πτωματικά dissec-Η EBSLN χρησιμεύει ως η κύρια νεύρωσηΣΕΙΣ έδειξε 20 διαφορετικές διαμορφώσεις, με το μυ κρικοθυρεοειδούς μυ, και είναι απαραίτητο σεαλλά τα αποτελέσματα αυτών των μελετών δεν συμφωνούν με την παραγωγή των υψηλών τόνων και της διαμόρφωσηςσχετικά με την πιο κοινή ρύθμιση και εκεί συχνότητα φωνής. Αυτό το νεύρο που τίθεται είναι ένας κλάδος τηςδεν φαίνεται να είναι μια τάση για ένα μόνο τα κατώτερα πνευμονογαστρικά γάγγλιο και κατεβαίνει κατά μήκος το φάρυγγα που ταξιδεύουν προς τα έσω στην καρωτίδα τότε piercing το κάτω μυς constrictor πριν από την εκτέλεση με την ανώτερη αρτηρία του θυρεοειδούς να νευρώνουν το μυ κρικοθυρεοειδούς μυ [52-58]. Σε σχεδόν όλοι οι ασθενείς υπάρχουν επίσης ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ- σης μεταξύ των κλάδων EBSLN και το ραχιαίο υποκατάστημα της RLN (αναστόμωση του Γαληνού). Ο σημασία αυτών είναι ασαφής και μπορεί να αντι- έστειλε συμπαθητική νεύρωση αν και υπάρχει στοιχεία της λειτουργίας του κινητήρα. Η εγγύτητα των το EBSLN στο θυρεοειδή αδένα έχει αναγκάσει sur- geons να επινοήσει τεχνικές για την ελαχιστοποίηση των ζημιών

σε αυτή τη δομή, ενώ ligating από τον άνω πόλο σκάφη. Cernea και οι συνεργάτες τους έχουν ολοκληρώσει ανατομικές μελέτες για την ταξινόμηση των μεγάλων config- urations του νεύρου σε σχέση με το ανώτερο σκάφη πόλο [53-55]. Τύπος 1 EBSLN βρίσκονται περισσότερο από 1 cm από το ανώτερο σκάφη πόλο και Έτσι δεν είναι σημαντικά σε κίνδυνο. Ωστόσο, Τύπος 2α και 2β (βλ. σχήμα. 1.3), που περιλαμβάνει> 1 / 3 του διαμορφώσεις που βρέθηκαν ανατομικά, είναι μέσα το φάσμα των ανατομή και μπορεί να διαταραχθεί με απολίνωση της ανώτερης σκάφη πόλο. Ως φαίνεται στο σχήμα. 1.3β, Τύπος νεύρα 2β σε con-Εικ.. 1.2. (Με την ευγενική παραχώρηση του Dr Levent Efe, CMI) Η siderable κινδύνου ότι αυτά τα νεύρα διασχίζουν τοπορεία της το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο σε σχέση με το κύρτωμα τηςZuckerkandl και κάτω αρτηρία του θυρεοειδούς είναι πολύπλοκη και μπορεί να είναι τα πλοία κατά μήκος της παρέγχυμα του θυρεοειδούς. Είναιεντελώς οπίσθιο (Α) ή κνήμη (Β) σε αυτές τις δομές. πλέον κατανοητό ότι ανατομή χρησιμοποιώντας τοΥπάρχουν πολλές παραλλαγές σε αυτά τα δύο άκρα, ανάλογα ανάγγεια χώρο μεταξύ του κρικοθυρεοειδούς μυ καιμε το μέγεθος της φυματίωσης και τα υποκαταστήματα των νεύρων και στον άνω πόλο μπορεί να αποκαλύψει την EBSLN με ασφάλεια σεαρτηρία. Σημειώστε ότι η συμμετρία δεν είναι απαραίτητα διατηρείται για> 90% των περιπτώσεων και, συνεπώς, διατήρηση της λειτουργίας τηςδεξιά και αριστερά σε ένα συγκεκριμένο ασθενή. [44, 50].

----------------------- Σελίδα 25----------- ------------

9


Εικ.. 1.1). Η πλειοψηφία των κατώτερων παραθυρεοειδούς αδένες μπορούν να βρεθούν στο πρόσθιο ή αφίσα- olateral πτυχή του κάτω λοβού του θυρεοειδούς ή εντός της thyrothymic σύνδεσμο. Σε ένα κλάσμα των περιπτώσεων τα κατώτερα αδένες μπορεί να είναι σε απόσταση για την ανώτερη παραθυροειδείς ή τόσο βαθιά όσο η μεσοθωράκιο. Μια πρόσφατη χειρουργική σειρά πάνω από 200

ασθενείς έδειξε ότι το 16% είχαν έκτοπη αδένες Συνολικά, με κατώτερη αδένες που αποτελείται από> 60% από τις περιπτώσεις αυτές [59]. Έκτοπη ανώτερη αδένες ήταν συνηθέστερα retroesophageal ή στην ΤΕ αυλάκι. Έκτοπη κατώτερα αδένες βρέθηκαν pri- MARILY στο θύμο αδένα, μεσοθωράκιο, ή intrathyroidal. Η κοινή καταγωγή των παρα- thyroids και του θύμου αδένα με τη μετανάστευση προς την μεσοθωράκιο είναι η αιτία για την μεγαλύτερη ποικιλία διανομή των κατώτερων παραθυρεοειδείς αδένες.

Εικ.. 1.3. Η εξωτερική κλάδος του άνω λαρυγγικού Φυσιολογία του θυρεοειδούς νεύρουόπως περιγράφεται από την Cernea et al. [53] Για την Cernea ταξινόμηση2α του κανονισμού (Α), το νεύρο που γειτνιάζουν με τα ανώτερα προϊόντα Η ορμόνη του θυρεοειδούς αδένασκάφη πόλο καθώς ταξιδεύει εξαίρετα. Στη διαμόρφωση 2β (Β) της αποτελείται από δύο διαφορετικά συστήματα των ενδοκρινών αδένων. Pro-νεύρο βρίσκεται σε σημαντικό κίνδυνο κατά τη διάρκεια απολίνωση της άνω πόλο που παράγεται από την TFC, τις θυρεοειδικές ορμόνες Τ3 καισκαφών λόγω του πρόσθιου σωλήνα του για το θυρεοειδή αδένα. Τύπος 1 T4 είναι απαραίτητες για την ανάπτυξη του εμβρύου, καθώς καινεύρα είναι περισσότερο από 1 cm πάνω από τον άνω πόλο και στην ανάπτυξη και την ρύθμιση του μεταβολισμού. Para-follicu-μειωμένο κίνδυνο τραυματισμού (δεν φαίνεται). C LAR κύτταρα είναι υπεύθυνα για την παραγωγή καλσιτονίνης που ενεργεί σε συνεννόηση με parathyr-Παραθυρεοειδής Αδένες OID ορμόνης (PTH) και βιταμίνη D για να ρυθμίσετε επίπεδα ασβεστίου στον ορό. Η ιστολογική οργα- προσεγγίσεως των αδένα κυριαρχείται από την TFC πουΤα ζεύγη κατώτερη και ανώτερη παραθυρεοειδών οργανωθούν σε θυλάκια με ένα κεντρικό χώρο γεμάτοαδένες προέρχονται από το τρίτο και τέταρτο κολλοειδούς για την αποθήκευση των θυρεοειδικών ορμονών.φαρυγγικό σακουλάκια, αντίστοιχα (βλ. σχήμα. 1.1).Είναι αυτή η embryologic παραγωγή και τη μεταγενέ-στερη της μετανάστευσης από αυτές τις σακούλες ότι οι λογαριασμοί του μεταβολισμού ιωδιούχουγια την τελική θέση αυτών των αδένων. Αυτάαδένες έχουν μελετηθεί εκτενώς σε cadave-Ένα από τα μοναδικά χαρακτηριστικά του θυρεοειδούς Physiol-RIC ανατομές καθώς και χειρουργικές κής σειράς περίπτωση είναι απαίτηση της για ιώδιο στην παραγωγή [59-62]. Περίπου το 85% του πληθυσμού TION των ορμονών του θυρεοειδούς. Η σημασία της

έχει τέσσερις αδένες, με το υπόλοιπο 13% έχοντας μεταβολισμό ιωδιούχου είναι ίσως φαίνεται καλύτερα5 αδένες και ένα μικρό κλάσμα που περιλαμβάνει 3 από το έργο του Dobson [63], ο οποίος έθεσε ως αίτημααδένες. Τα ζεύγη ανώτερη αδένες, που μεταναστεύουν σταδιακή βελτίωση ιώδιο-παγίδαμια σχετικά μικρή απόσταση με τα βραγχιακός ping, με αποτέλεσμα την πιο αποτελεσματική ορμόνη του θυρεοειδούςΟι φορείς, που συνήθως συναντάται σε οπίσθια παραγωγή, ήταν μια σημαντική εξελικτικήπτυχή του μεσαίου τρίτου του κάθε λοβού του θυρεοειδούς, την ανάπτυξη σε Homo sapiens. Κλινικά, μιαή σε juxtacricothyroidal θέση. Μια ευρύτερη σημαντική σχέση μεταξύ της πρόσληψης ιωδίουορισμός είναι ότι στο 90% των ανθρώπων, των αδένων και η νόσος του θυρεοειδούς έχει γίνει κατανοητό γιαβρίσκονται σε απόσταση 1 cm από τη διασταύρωση των 150 ετών [64-68]. Το ιώδιο είναι ένα βασικό διαιτητικόΤεχνολογιών της πληροφορίας και την RLN [59]. Η ρύθμιση είναι typi-απαίτηση και ελλιπής πρόσληψη μπορεί να οδηγήσει σεCally συμμετρική. The inferior parathyroid hypothyroidism, goiter, cretinism and malig-glands and the thymus migrate together and nancy. Equally detrimental is iodine excess travel a longer path to their final position (see which is associated with autoimmune thyroid

----------------------- Page 26-----------------------

10

ENDOCRINE SURGERY

disease and papillary thyroid carcinoma. Iodine is efficiently absorbed within the gastrointest- inal tract and concentrated within the thyroid gland for T3 and T4 synthesis [69]. The sodiu- m–iodide symporter (NIS) is the intrinsic plasma membrane protein that couples movement of sodium and iodide into thyroid cells [70–72]. This energy dependent process, utiliz- ing the gradient created by the sodium-potas- sium-ATPase within the basolateral membrane, is the key first step in thyroid hormone synthesis (Fig. 1.4). The structure of the NIS has been elucidated and much effort has been expended at understanding the mechanisms that regulate its activity. The primary regulation of this symporter is via TSH stimulation and serum iodine levels [73, 74]. The action of TSH on follicular cells, through multiple pathways, results in increased biosynthesis of the NIS as well as increased localization of the protein in the follicular plasma membrane. Increasing iodine levels will also stimulate uptake through the symporter. Wolff and Chaikoff demonstrated that progressively increasing levels of plasma iodine can reach a threshold that effectively stops organic binding of iodine and shuts down production [75]. After a

period of adaptation the normal hormone synthesis resumes. The Wolf-Chaikoff effect appears to be a regulatory mechanism to protect from iodide overload and the process is mediated by the regulation of NIS activity. The NIS allows the con- Fig. 1.4. Schematic diagram of the process of thyroid hor- centration of iodide within a TFC to be 20–40 fold mone synthesis beginning with the transport of iodine into the greater than that of the serum and thus >90% of cell via the sodium-iodide symporter (NIS). The symporter the total body iodide is contained within the utilizes the Na+ gradient created by the Na+/K+ ATPase active thyroid. The function of the transporter is impor- transporter. Movement of iodine to the apical membrane and then incorporation into vesicles by pendrin (PDS) allows for tant not only in the normal gland but in thyrotox- coupling of iodine to the tyrosyl residues of the thyroglobin icosis and thyroid cancer. NIS mediated uptake protein also at the apical surface. This reaction, termed orga- of radioactive iodine is a key feature in ablation nification, is catalyzed by thyroid peroxidase (TPO) which then of the gland and disruptions to the function of catalyzes a second coupling reaction to create T3 and T4 that is this symporter, through mutations or meta- bound to thyroglobulin. This is how the hormones are stored bolism, limit uptake of iodide and can impair within the colloid until micropinocytosis incorporates the thyr- I131-mediated ablation. oglobin–hormone complex into the cell. Hydrolysis releases the Once the iodine is transported into the folli- free hormone from the thyroglobulin and T3 and T4 move into cular cell it is rapidly oxidized and moved to the circulation. apical surface of the cell and incorporated into vesicles by the membrane protein pendrin (Fig. 1.4). Pendrin is found mostly within the thyroid and is the only membrane channel Thyroid Hormone Synthesis known in apical iodide transport [74]. The pro- and Release cess and control mechanisms for pendrin are less well known but TSH is again considered the key Thyroglobulin is essential for the synthesis of regulatory molecule. Thyroid hormone synthesis T3 and T4 in that it serves as a matrix for the continues on the apical surface of the cell. synthesis and storage of the hormone as well as

----------------------- Page 27-----------------------

11

THYROID EMBRYOLOGY, ANATOMY, AND PHYSIOLOGY

for the recycling of iodide. Thyroglobulin is a at only 0.03% of T4 and 0.3% of T3. The higher glycoprotein dimer produced within the follicu- fraction of bound T4 accounts for the longer

lar cells and is incorporated into vesicles that half-life of T4 at 7 days as opposed to T3 at migrate to the apical cell membrane. On the approximately 12 h. The single most important apical membrane iodine is coupled to select plasma carrier of thyroid hormone is TBG as it tyrosyl residues on the thyroglobulin protein. accounts for more than 75% of the thyroid hor- This iodination reaction is referred to as orga- mone in the blood. This glycoprotein binds a nification and is catalyzed by enzyme thyroper- single thyroid hormone molecule and has a half- oxidase (TPO), a glycoprotein with a prosthetic life of approximately 5 days which helps to heme group that is regulated by TSH [74, 76]. maintain constant plasma levels. TBG has a The product of this organification reaction is higher affinity for T4 than for T3 and the levels thyroglobulin with monoiodotyrosine (MIT) of TBG vary with age and sex. TBG levels are or diiodotyrosine (DIT) residues. A second cou- highest in neonates and decline through pub- pling reaction occurs via TPO, with MIT and erty to reach a relatively stable level during adult DIT condensing to form T3 or the inactive hor- life. Transthyretin and albumin both have lower mone rT3. Two molecules of DIT condense to affinities for thyroid hormone and thus make up form T4. The process of organification is not only a small amount of the binding capacity for random and normally results in 6 MIT, 4 DIT thyroid hormone. T3 and T4 may freely dissoci- with 2 molecules of T4 and 0.2 of T3 for each ate with all of the binding proteins and diffuse thyroglobulin protein. This ratio of T4 to T3 is directly into cells through the plasma mem- consistent when iodine intake is sufficient but brane, or bind to membrane receptors that does vary if there is a significant deficiency or transport the hormone. This combination of excess of iodine [74]. The iodinated thyroglo- high levels of hormone with low affinity of bind- bulin is then stored as colloid in the follicular ing to carrier proteins means that there is a lumen (Fig. 1.4). Mobilization of stored thyr- stable supply of thyroid hormone at all times oid hormone begins with the uptake of thyr- despite variations in hormone secretion or oglobulin via micropinocytosis and transport metabolism [78]. into the thyroid cell. The thyroglobulin con- A number of inherited and acquired taining vesicles then fuse with lysosomes abnormalities in thyroid binding proteins have which can break down the thyroglobulin and been described with varying clinical phenotypes release the final hormonal products T3 and [2]. Increased total T4 and T3 binding can be T4. The iodotyrosines (MIT and DIT) are re- due to inherited mutations that overexpress

cycled with the iodide and released into the TBG. In addition pregnancy and certain medi- cell via the dehalogenase enzyme to rejoin the cations including selective estrogens and che- iodide cycle. Thyroglobulin itself is also motherapeutic agents can increase thyroid hor- recycled although small amounts are released mone binding to carrier proteins. One inherited into the circulation and this can be detected condition, familial dysalbuminemic hyperthyr- with immunoassay procedures [74, 76]. Over- oxinemia, has significantly increased levels of all the ratio of hormones released into serum bound T4 due to a mutation that increases the is similar to that stored within the colloid affinity of T4-albumin binding but T3 levels are with the T4 level approximately 10 times that unchanged in this syndrome. There is also a of T3. wide range of inherited and acquired conditions that can contribute to lower levels of total T3 and T4 including TBG and albumin mutations as well as liver disease. Altered T3 and T4 levels Peripheral Transport of Thyroid can also be seen in Hashimoto’s thyroiditis and Hormone Grave’s disease. However, regardless of the mutation or change in the relative T3 and T4 Once released into circulation the vast majority hormone concentrations, the free hormone con- of thyroid hormone is bound to one of three centrations always remain normal if the thyroid proteins, thyroxine binding globulin (TBG), gland is working properly. Thus an altered transthyretin or albumin [77]. Overall the free binding affinity for hormone seems to have fraction of thyroid hormone in plasma is small minimal clinical sequlae.

----------------------- Page 28-----------------------

12

ENDOCRINE SURGERY

Thyroid Hormone Metabolism and Action on Target Cells

The mechanism of thyroid hormone action was revealed by Tata et al. in the 1960s, through changes in RNA transcription and protein synthesis [79]. It is now understood that the action of thyroid hormone on target cells is tissue specific and regulated through membrane transporter and intracellular enzymatic activity

[80–83]. Firstly, thyroid hormone uptake into cells is controlled by unique hormone receptors on the plasma membrane of different cells [84]. Only recently have these transporters been characterized at the molecular level and they have been categorized into two groups as organic anion or amino acid transporters. Εικ.. 1.5. Thyroid hormone action is mediated by the T3 andSome transporters are found in a single tissue T4 transport into the cell by the membrane transporters h. while others have a wide tissue distribution. The Once in the cell the iodothyronine deiodinases D1 and D2 can varying ability to uptake and utilize plasma interconvert the hormone forms to control intracellular levels. levels of thyroid hormone represents the first D1 promotes equimolar conversion of T4 to T3 or rT3. D2 mechanism controlling the effects of thyroid accounts for the majority of the conversion of T4 to T3. T3 binding to thyroid hormone nuclear receptors (TR), of which hormone on target cells. The second level of there are alpha or beta isoforms, then allows TR coupling to control is via a class of enzymes known as the DNA-binding-domains known as thyroid hormone response iodothyronine deiodinases which can control elements (TRE) that alter gene transcription within the cell. the intracellular levels of T3 and T4 [81–85]. Nongenomic actions of thyroid hormone may be mediated via These enzymes, known as D1, D2 or D3 (or cAMP. Not shown are the D3 class of enzymes that can convert Type I, II or III, respectively) are integral mem- T4 to rT3 and T3 to T2. brane proteins that control the relative propor- tion of T3, T4 and rT3 within the cell and thus influence changes in thyroid hormone action. not thyroid production, which accounts for These three enzymes can activate or inactivate >80% of T3 in the plasma. Recently it has thyroid hormone depending on whether they been revealed that changes in iodothyronine act on the phenolic or tyrosil rings of the deiodinase activity are important in critical ill- iodothyronines, respectively. Shown in Fig. 1.5 ness [86–88]. Patients with severe acute or is a schematic diagram of some of the pathways chronic metabolic stress, such as in surgery or for the conversion of prohormone T4 to T3 and starvation, may exhibit low normal T4 and its action on the nuclear receptors. D1 is a kine- undetectable levels of T3. Known as low T3 tically inefficient enzyme that is known to inac- syndrome, it appears that deiodinase D1 activity tivate or activate T4 on an equimolar basis. D2 is is impaired and D3 activity is increased causing the principle enzyme responsible for conversion a net decrease in T3 and thus slowing metabolic of T4 to T3. D3 inactivates T3 by converting it to rates in target cells. This may represent an adap-

T2 as well as converting T4 to rT3. While it is tive response to severe stress. possible that cells may have all three of these The final step in thyroid hormone signal- enzymes, only one is typically expressed at a ing is the binding of T3 to nuclear receptors given time and some tissues may express none. (Fig. 1.5). Thyroid nuclear receptors (TR) then D1 is the most common with a presence in most couple to thyroid response elements (TRE) that tissues with its highest levels in the liver, kidney are located in the promoters of target genes [81]. and thyroid [2, 80]. D2 is found mostly within These promoters may enhance, or repress, the the pituitary gland and the brain and D3 is transcription of certain proteins thus altering found primarily in placenta, brain and skin. In the function of the target cell. The thyroid hor- fact it is the peripheral deiodination of T4, and mone nuclear receptors have highly conserved

----------------------- Page 29-----------------------

13

THYROID EMBRYOLOGY, ANATOMY, AND PHYSIOLOGY

hormone and DNA binding domains and are peaks in the late evening and early morning. part of a superfamily of nuclear hormone recep- TSH release into circulation then stimulates tors that include the steroid and vitamin D the TFC via TSH membrane receptors on the receptors. There are different isoforms of this basal surface of the thyroid cell. Binding of TSH nuclear receptor, TR- and TR-b with genes to its receptor then activates adenylyl cyclase located on chromosome 17 and 3, respectively. and sets off a cascade effect which moderates It is the differential splicing of these genes that every aspect of thyroid hormone synthesis and lead to the TR- and TR-b isoforms. Both iso- release. Persistently increased levels of TSH lead forms of the nuclear receptor have an equal to gland hypertrophy while decreased levels will affinity for T3 but the expression of each iso- allow the gland to atrophy. The hypothalamic- form is tissue specific [80]. Thyroid nuclear pituitary-thyroid axis is subject to a negative receptors are unique among the steroid receptor feedback loop where TRH and TSH secretion class in that when it is unbound, it remains are decreased by progressively increasing levels active and can bind the TRE and thus provide of T3 and T4. Thyroid hormone production a level of basal repression of genes downstream. within the gland is also regulated by iodine Thus in hypothyroidism the relative decrease in availability. Thyroid hormone synthesis can be hormone may repress expression of certain increased with progressive increases in serum

genes as opposed to simply being inactive and iodide concentration. The system does reach a not positively regulating transcription [80–83]. cutoff where increasing levels of iodide actually It is the net effect of thyroid hormone on the shut down hormone synthesis. Reduction of products of transcription that mediates its clin- intracellular levels of iodide by reduced activity ical effects. For example thyroid hormones may of the NI symporter allow adaptation of the cell affect cardiac contractility by altering the rela- to the new plasma iodine levels and eventually tive proportions of the various myosin heavy hormone synthesis resumes (Wolff-Chaikoff chains in cardiac muscle [64, 89]. It is important effect, see previous) [69]. The third aspect regu- to note however that there may also be non- lating thyroid hormone levels is within the ex- genomic effects of T3 and T4, via adenylate trathyroidal tissues. The transporter mediated cyclase (see Fig. 1.5) and mitochondrial activity uptake of thyroid hormone and its conversion may be directly regulated by thyroid hormone to inactive and active forms within the cell via as well. However, these alternative signaling deiodinases all impact the final action of thyroid pathways are not well understood. hormone in different tissues. Additional factors that may affect hormone synthesis include endogenous or exogenous sources of catecholamines Regulation of Thyroid Hormone or steroids as well as hCG [64]. Production Levels of circulating thyroid hormone are deter- Calcitonin Physiology mined by three different mechanisms of control [64, 80, 90]. The most important factor is the Calcitonin is most commonly known as one of stimulation of hormone synthesis within the the triad of compounds, including vitamin D thyroid gland via thyrotropin (TSH). TSH is and PTH, that regulate calcium levels in the the end-product of the hypothalamus-pitui- serum as part of an equilibrium between dietary tary-thyroid axis integrating neural and hormo- uptake, urinary excretion, and bone deposition nal signals to moderate the demand for thyroid [64, 91]. The hormone itself is a part of a family hormone under conditions of illness, starvation of related molecules called the calcitonin gene- or cold. This control cycle begins with TRH related peptides (CGRP) in which all sequences which is produced in the para-ventricular contain 32 amino acids with a carboxy terminus nucleus of the hypothalamus. The TRH is proline and a disulfide bridge between residues released into the hypothalamus-pituitary portal 1 and 7. Under normal conditions the basal

circulation which activates receptors on the secretion of calcitonin is low. In response to thyrotroph cells of the anterior pituitary to elevated levels of serum calcium, C cells will synthesize and release TSH. TSH production release calcitonin which acts to reduce by the thyrotrophs is typically pulsatile with osteoclast-mediated bone resorption. Αυτό

----------------------- Page 30-----------------------

14

ENDOCRINE SURGERY

mode of action is perhaps most useful physio- 8. Plachov D, Chowdhury K, Walther C, Simon D, Guenet logically in times of stress such as pregnancy or JL, Gruss P. Pax8, a murine paired box gene expressed in the developing excretory system and thyroid gland. early growth when bone remodeling and cal- Development. 1990;110:643. cium release must be tightly controlled [91]. 9. Zannini M, Avantaggiato V, Biffali E, Arnone M, Sato K,Disruption of bone resorption has also made Pischetola M, Taylor BA, Phillips SJ, Simeone A, Di calcitonin a useful treatment in bone disorders Lauro R. TTF-2, a new forkhead protein, shows a tem- including Paget’s disease, osteoporosis, and poral expression in the developing thyroid which is consistent with a role in controlling the onset of differ- hypercalcemia secondary to malignancy. How- entiation. EMBO J. 1997;16:3185. ever excess levels of endogenous calcitonin, 10. Thomas PQ, Brown A, Beddington R. Hex: a homeobox such as with medullary cancer does not cause gene revealing peri-implantation asymmetry in the hypocalcemia. Conversely, loss of C-cell mass mouse embryo and an early transient marker of endothelial cell precursors. Development. 1998;125:85. by surgical removal of the thyroid also does not 11. Meunier D, Aubin J, Jeannotte L. Perturbed thyroid appear to disrupt calcium homeostasis. The morphology and transient hypothyroidism symptoms clinical value of calcitonin is as a marker of in Hoxa5 mutant mice. Dev Dyn. 2003;227:367. disease burden in medullary thyroid carcinoma, 12. Lazzaro D, Price M, De Felice M, Di Lauro R. The and it can be measured with or without calcium transcription factor TTF-1 is expressed at the onset of thyroid and lung morphogenesis and in restricted and pentagastrin stimuli [91–93]. regions of the foetal brain. Development. 1991;113:1093. Interestingly, calcitonin receptors are 13. Postiglione MP, Parlato R, Rodriguez-Mallon A, Rosica

expressed in many cell types and tissues. The A, Mithbaokar P, Maresca M, Marians RC, Davies TF, central nervous system (CNS) and gastrointest- Zannini MS, De Felice M, Di Lauro R. Role of the thyroid-stimulating hormone receptor signaling in develop- inal sites are also noted to be able to produce ment and differentiation of the thyroid gland. Proc Natl calcitonin where the production is not mediated Acad Sci USA. 2002;99:15462. by calcium levels. Extrathyroidal calcitonin has 14. Castanet M, Polak M, Leger J. Familial forms of thyroid been proposed to be important for a number of dysgenesis. Endocr Dev. 2007;10:15. different biological roles including tissue mor- 15. Kopp, P. Perspective: Genetic defects in the etiology of congenital hypothyroidism. Endocrinology. 2002;143: phogenesis and CNS function. This suggests 2019. that calcitonin may have roles other than cal- 16. Fisher DA, Klein A. Thyroid development and disorders cium homeostasis [91]. of thyroid function in the newborn. N Engl J Med. 1981;304:702. 17. Leger J, Marinovic D, Garel C, Bonaiti-Pellie C, Polak M,References Czernichow P. Thyroid developmental anomalies in first degree relatives of children with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:575. 1. De felice M, di Lauro R. Thyroid development and its 18. Grueters A, Jenner A, Krude H. Long-term conse- disorders: genetics and molecular mechanisms. Endo- quences of congenital hypothyroidism in the era of crine Rev. 2004; 25:722. screening programmes. Best Pract Res Clin Endocrinol 2. Henry J-F. Applied embryology of the thyroid and para- Metab. 2002;16:369. thyroid glands. In: Randolph GW editor. Surgery of the 19. Connelly JF, Coakley JC, Gold H, Francis I, Mathur KS, Thyroid and Parathyroid Glands. Philadelphia: Saun- Rickards AL, Price GJ, Halliday JL, Wolfe R. Newborn ders; 2003. 12. screening for congenital hypothyroidism, Victoria, Aus- 3. Weller G. Development of the thyroid, parathyroid tralia, 1977–1997. I. The screening programme, demogra- and thymus glands in man. Contrib Embryol. 1933; phy, baseline perinatal data and diagnostic classification. 24:93. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14:1597. 4. Kaufman MH, Bard J. The thyroid. In: The anatomic 20. Grueters A, Liesenkotter KP, Zapico M, Jenner A, basis of mouse development editor. San Diego: Aca- Dutting C, Pfeiffer E, Lehmkuhl U. Results of the screen- demic Press; 1999. 165. ing program for congenital hypothyroidism in Berlin

5. Larsen W. Development of head and neck. In: Human (1978–1995). Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1997; embryology editor. New York: Churchill Livingstone; 105(Suppl):28. 1997. 369. 21. Perry R, Heinrichs C, Bourdoux P, Khoury K, Szots F, 6. Santisteban P. Development and anatomy of the Dussault JH, Vassart G, Van Vliet G. Discordance of hypothalamic-pituitary-thyroid axis. In: Braverman monozygotic twins for thyroid dysgenesis: implications LE, Utiger RD editors. Werner and Ingbar’s The Thyr- for screening and for molecular pathophysiology. J Clin oid: A fundamental and clinical text, 9th ed. Philadel- Endocrinol Metab. 2002;87:4072. phia: Lippincott-Raven; 2005. 7. 22. Castanet M, Polak M, Bonaiti-Pellie C, Lyonnet S, 7. Wolfe HJ et al. Distribution of calcitonin containing Czernichow P, Leger J. Nineteen years of national cells in the normal and neonatal human thyroid gland: screening for congenital hypothyroidism: familial cases a correlation of morphology with peptide content. J Clin with thyroid dysgenesis suggest the involvement of

Endocrinol Metab. 1975;41:1076. genetic factors. J Clin Endocrinol Metab. 2002;86:2009.

Εμβρυολογία του θυρεοειδούς

Documents

Transcript of Εμβρυολογία του θυρεοειδούς