خ دپد‰د„خµخگخ½خµد‚: خ”خ؟خ¼خ® &...

download خ دپد‰د„خµخگخ½خµد‚: خ”خ؟خ¼خ® & خ›خµخ¹د„خ؟ددپخ³خ¯خ± ... 3 + HO-CH 2-C-COO- H NH 3 + NH 3 + HO- خ—خں-C-C-COO-

If you can't read please download the document

  • date post

    30-Jun-2020
  • Category

    Documents

  • view

    0
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of خ دپد‰د„خµخگخ½خµد‚: خ”خ؟خ¼خ® &...

  • Πρωτεΐνες: Δομή & Λειτουργία

    Α. Ηλιόπουλος Καθηγητής Βιολογίας

    Εργαστήριο Βιολογίας, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

  • Πρωτεΐνες: Δομή & Λειτουργία

    Τι πρέπει να γνωρίζετε:

    1. Αμινοξέα: Δομικές μονάδες των πρωτεϊνών.

    2. Πρωτεϊνοσύνθεση:

    • Μετάφραση των mRNA στα ριβοσώματα

    • Ρύθμιση της μετάφρασης

    3. Πτύχωση και επεξεργασία των πρωτεϊνών:

    • Μοριακοί συνοδοί

    • Μερική πρωτεόλυση

    • Προσθήκες άλλων μορίων (π.χ. σάκχαρα, λιπίδια)

    4. Ρύθμιση της λειτουργίας των πρωτεϊνών:

    • Φωσφορυλίωση

    • Αλληλεπιδράσεις με μικρά μόρια και πρωτεΐνες

    5. Αποδόμηση των πρωτεϊνών:

    • Το μονοπάτι ουβικουιτίνης – πρωτεοσώματος

    • Αυτοφαγία - λυσοσώματα

  • 4α. Φωσφορυλίωση

  • Φωσφορυλίωση είναι η ομοιοπολική σύνδεση φωσφορικής ομάδας σε μια πρωτεΐνη.

    Για να πραγματοποιηθεί η φωσφορυλίωση χρειάζονται τουλάχιστον 3 στοιχεία: 1) Υπόστρωμα (πρωτεΐνη – όλες οι πρωτεΐνες? Ειδικές θέσεις?) 2) Ένζυμο 3) ΑΤΡ (ενέργεια και φωσφορική ομάδα)

  • -CH2-C-COO-

    H

    NH3 +

    HO-CH2-C-COO-

    H

    NH3 +

    NH3 +

    HO-

    ΗΟ-C-C-COO-

    H Η3C

    H

    Tyrosine

    (Tyr)

    Serine

    (Ser)

    Threonine

    (Thr)

    H φωσφορυλίωση πρωτεϊνών λαμβάνει χώρα σε 3 αμινοξέα που φέρουν ελεύθερη –ΟΗ στην πλευρική τους αλυσίδα.

  • ΑΤΡ (τριφωσφορική αδενοσίνη)

    adenine

    Δεσμοί υψηλής ενέργειας

  • Πρωτεϊνικές κινάσες και φωσφατάσες. Οι πρωτεϊνικές κινάσες καταλύουν τη

    μεταφορά φωσφορικών ομάδων από το ATP στις πλευρικές αλυσίδες σερίνης και

    θρεονίνης (πρωτεϊνικές κινάσες σερίνης/ θρεονίνης) ή τυροσίνης (πρωτεϊνικές κινάσες

    τυροσίνης). Οι πρωτεϊνικές φωσφατάσες καταλύουν την απομάκρυνση των

    φωσφορικών ομάδων από τα αμινοξέα αυτά μέσω υδρόλυσης.

  • Κινάση (σερίνης-θρεονίνης)

    Πρωτεΐνη -στόχος

    φωσφορυλίωσης

    Οι κινάσες αναγνωρίζουν πρωτεϊνικές περιοχές που φέρουν Ser, Thr, Tyr

  • Οι κινάσες αναγνωρίζουν πρωτεϊνικές περιοχές που φέρουν Ser, Thr, Tyr

    Το παράδειγμα της κινάσης ΕRΚ2

  • Mεταβολές στην λειτουργία πρωτεϊνών με φωσφορυλίωση / απo-φωσφορυλίωση

  • Διαταραχές στην φωσφορυλίωση

    πρωτεϊνών σχετίζονται

    νοσήματα στον άνθρωπο

    Παράδειγμα 1: χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ).

  • Mια χρωμοσωμική μετάθεση οδηγεί στην ιδιοσυστατή ενεργοποίηση της κινάσης ABL στη χρόνια μυελογενή Λευχαιμία (ΧΜΛ). Υβριδική πρωτεΐνη BCR-ABL

    Ιδιοσυστατή κινάση τυροσίνης

    Καθοδική ενεργοποίηση μιτογόνων σημάτων

    ΧΜΛ

  • Mια χρωμοσωμική μετάθεση οδηγεί στην ιδιοσυστατή ενεργοποίηση της κινάσης ABL στη χρόνια μυελογενή Λευχαιμία (ΧΜΛ).

  • Γνωρίζοντας τη τριτοταγή δομής της πρωτεΐνης BCR-ABL, συντέθηκε η

    ένωση ιματινίμπη (με την εμπορική ονομασία Glivec) ως ανταγωνιστής του

    ΑΤΡ που εισέρχεται στην αντίστοιχη κοιλότητα της κινάσης. Καθώς το Glivec

    δεν έχει φωσφορικές ομάδες, η κινάση δεν μπορεί να φωσφορυλιώσει τα

    υποστρώματα της και δεν σηματοδοτείται περαιτέρω ο κυτταρικός

    πολλαπλασιασμός.

  • Διαταραχές στην φωσφορυλίωση πρωτεϊνών προκαλούν ασθένειες στον άνθρωπο: Παράδειγμα 2

    Αχονδροπλασία

    Οσφυική λόρδωση,

    βραχυδακτυλία,

    μακροκεφαλία,

    προβολή μετώπου

    και υποπλασία του

    μέσου μετώπου,

    καρδιαγγειακά.

  • Αχονδροπλασία: Μετάλλαξη GlyArg στην θέση 380 (G380R) στην διαμεμβρανική

    περιοχή του υποδοχέα FGFR3 οδηγεί στην ιδιοσυστατή δράση του ως κινάση Τυροσίνης.

    GlyArg

    Περιοχή κινάση

    της τυροσίνης

    (tyrosine kinase

    domain)

  • Dwarfism at 5 weeks Growth Curve

    Wt Dwarf PNAS 96,4455,1999

    Η έκφραση του μεταλλαγμένου (G380R) FGFR3 υποδοχέα σε

    ποντίκια οδηγεί σε φαινότυπο ανάλογο της αχονδροπλασίας.

  • Πρωτεΐνες: Δομή & Λειτουργία

    Τι πρέπει να γνωρίζετε:

    1. Αμινοξέα: Δομικές μονάδες των πρωτεϊνών.

    2. Πρωτεϊνοσύνθεση:

    • Μετάφραση των mRNA στα ριβοσώματα

    • Ρύθμιση της μετάφρασης

    3. Πτύχωση και επεξεργασία των πρωτεϊνών:

    • Μοριακοί συνοδοί

    • Μερική πρωτεόλυση

    • Προσθήκες άλλων μορίων (π.χ. σάκχαρα, λιπίδια)

    4. Ρύθμιση της λειτουργίας των πρωτεϊνών:

    • Φωσφορυλίωση

    • Αλληλεπιδράσεις με μικρά μόρια και πρωτεΐνες

    5. Αποδόμηση των πρωτεϊνών:

    • Το μονοπάτι ουβικουιτίνης – πρωτεοσώματος

    • Αυτοφαγία - λυσοσώματα

  • 4β. Αλληλεπιδράσεις με μικρά μόρια και πρωτεΐνες

    Η αλληλεπίδραση μιας πρωτεΐνης με άλλο μόριο (ανόργανη ή οργανική ένωση) είναι εκλεκτική. Το μόριο (συνδέτης) πρέπει να ταιριάζει επακριβώς στη θέση σύνδεσης της πρωτεΐνης ώστε να μπορεί να αλληλεπιδράσει με μη- ομοιοπολικούς δεσμούς.

  • 4β. Αλληλεπιδράσεις με μικρά μόρια και πρωτεΐνες

    Παράδειγμα αλληλεπίδρασης περιοχής μιας πρωτεΐνης με ένα μόριο που ονομάζεται κυκλικό ΑΜΡ (ροζ χρώμα).

  • 4β. Αλληλεπιδράσεις με μικρά μόρια και πρωτεΐνες: το παράδειγμα των G πρωτεϊνών

    G πρωτεϊνες: Η δομή και η λειτουργία τους καθορίζεται από την αλληλεπίδρασή τους με ένα μόριο GTP ή GDP

  • ΑΤΡ vs GTP

    guanine adenine

    ATP GTP

  • Mεταβολές στην λειτουργία πρωτεϊνών με ανταλλαγή GDP/GTP

    GTP-binding proteins (G-proteins)

  • Μοντέλο κορδέλας

    α-έλικα

    παράλληλο β-πτυχωτό φύλλο

    αντι-παράλληλο β-πτυχωτό φύλλο

    GTP

    O παράγοντας επιμήκυνσης της μετάφρασης EF-Tu είναι μια G πρωτεΐνη

  • Mεταβολές στην λειτουργία πρωτεϊνών μέσω αλληλεπίδρασης με άλλ