ΤΕΥΧΟΣ 22 ΙΟΥΝΙΟΣ 2009 - ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ

Κλινική Πράξη

Επιδημιολογία - Παράγοντες Kινδύνου

Θεραπεία - Φάρμακα

Προτεινόμενη Βιβλιογραφία

2

2132

ΤΕΥΧΟΣ 22 • ΙΟΥΝΙΟΣ 2009ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

10

Υπεύθυνος ΣύνταξηςΜανώλης Γανωτάκης

Διοικητικό Συμβούλιο Ελληνικής Εταιρείας

Αθηροσκλήρωσης

Μωυσής Ελισάφ Πρόεδρος

Βασίλης ΆθυροςΑντιπρόεδρος

Hλίας ΧειμώναςΓενικός Γραμματέας

Δημοσθένης ΠαναγιωτάκοςΕιδικός Γραμματέας

Ελένη ΜπιλιανούΤαμίας

Μανώλης ΓανωτάκηςΜέλος

Αστέριος ΚαραγιάννηςΜέλος

Γενοβέφα ΚολοβούΜέλος

Βασίλης ΝικολάουΜέλος

Χρήστος ΠίτσαβοςΜέλος

Αλέξανδρος ΤσελέπηςΜέλος

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ

Οξύς Διαχωρισμός ΑορτήςΜ. Κουτεντάκης1, Σ. Συμινελάκης1, I. Γουδέβενος2

1. Καρδιοχειρουργική Kλινική 2. Καρδιολογική KλινικήΠανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπισητων Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα,οι Διαφαινόμενες ΠροοπτικέςΦλωρεντίν Ματίλντα,Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής Μωυσής Ελισάφ,Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου ΙωαννίνωνΠεριφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Οξειδωτικό Στρες και ΠαράγοντεςΚαρδιαγγειακού ΚινδύνουΝίκη Κατσίκη, Απόστολος Ι. ΧατζητόλιοςΑ’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ,

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑΑγωνιστές Θυρεοειδικών Ορμονών:Μια Νέα Προοπτική στη Θεραπεία Μείωσηςτων Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεϊνών(Low Density Lipoproteins, LDL)Πηνελόπη Καζάκου, Επιστημονικός Συνεργάτης του Εξ. Ιατρείου των Διαταραχών του Μεταβολισμού των Λιπιδίωντου Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου ΙωαννίνωνΜωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής ΣχολήςΠανεπιστημίου Ιωαννίνων

Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Αντιμετώπιση Ασθενούς μεΧρόνια Καρδιακή ΑνεπάρκειαΧριστίνα Χρυσοχόου, Χρήστος Πίτσαβος, Χριστόδουλος ΣτεφανάδηςΑ’ Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, ΙΓΝΑ

Αντιθρομβωτική Θεραπεία στον Ασθενή με Κολπική Μαρμαρυγή που θα Υποβληθεί σε ΑγγειοπλαστικήΘεοδώρα Μπάμπαλη, Mεταπτυχιακός Yπότροφος, Γιάννης Γουδέβενος, Καθηγητής Kαρδιολογίας Ιατρικής ΣχολήςΠανεπιστημίου Ιωαννίνων

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

2

6

10

21

23

28

32

Εκδίδεται με την ευγενική χορηγία της

Οι απόψεις στο κείμενο εκφράζουν μόνο τους συγγραφείςκαι δεν αντιπροσωπεύουν τη χορηγό εταιρεία

Ο διαχωρισμός της αορτής είναιτο αποτέλεσμα μιας ρήξης σε κά-ποιο σημείο του έσω χιτώνα, πουεπιτρέπει την είσοδο αίματοςεντός του μέσου χιτώνα, με απο-τέλεσμα το διαχωρισμό του έσωαπό τον έξω χιτώνα και το σχημα-τισμό ψευδούς αυλού. Σε αντί-θεση με το ανεύρυσμα τηςαορτής, ο διαχωρισμός έχει οξείαεμφάνιση, οπότε ονομάζεται οξύςδιαχωρισμός της αορτής. Είναι μιαιδιαίτερα σοβαρή νόσος, δεδομέ-νου ότι είναι απειλητική για τη ζωήαπό τα πρώτα κιόλας λεπτά απότην εκδήλωσή της.

ΕπιδημιολογίαΗ επίπτωση του οξέος διαχωρι-σμού της αορτής στο γενικό πλη-θυσμό είναι 3-5 περιπτώσεις ανά100.000 κατοίκους, ανά έτος. Το20% των ασθενών πεθαίνει πριντην άφιξη στο νοσοκομείο, το 30%κατά την εισαγωγή, και το 20%στα επόμενα 10 χρόνια. Στη Βο-ρειοδυτική Ελλάδα, με πληθυσμό500.000 κατοίκων, υποβάλλονταισε χειρουργική επέμβαση 8-10 πε-ριστατικά οξέος διαχωρισμού ανάέτος, 1-2 περιστατικά αντιμετωπί-ζονται με εμφύτευση stent, ενώστο ίδιο διάστημα 2-3 περιστατικάαποκαλύπτονται σε νεκροτομές.

ΠαθοφυσιολογίαΤο ανεύρυσμα και ο διαχωρισμόςτης αορτής είναι δύο διαφορετι-κές νοσολογικές οντότητες. Επει-δή η εκφύλιση του μέσου χιτώναείναι ένας σημαντικός παράγον-τας κινδύνου και για τις δύο, οιασθενείς μπορεί να έχουν ήδηανεύρυσμα αορτής πριν την εμ-φάνιση του διαχωρισμού. Στις πε-ρισσότερες, όμως, περιπτώσεις(>80%) ο διαχωρισμός εμφανίζε-ται χωρίς να προϋπάρχει ανεύρυ-σμα. Από την άλλη, το ανεύρυσμαμπορεί να εκδηλωθεί ως απώτερηεπιπλοκή του διαχωρισμού και

οφείλεται στη σταδιακή επέκτασηκαι διόγκωση του ψευδούς αυλού.

Σημαντικοί παράγοντες κινδύ-νου για οξύ διαχωρισμό είναι ηυπέρταση, η ηλικία (μέση ηλικία 63έτη, το 60-70% των ασθενών <70ετών), το φύλο (άνδρες), η αθηρο-σκλήρωση, προηγηθείσα καρδιαγ-γειακή επέμβαση (προηγηθείσααποκατάσταση ανευρύσματος ήδιαχωρισμού αορτής), γενετικάσύνδρομα (Ehlers-Danlos, Marfan,Turner), η δίπτυχη αορτική βαλ-βίδα, και η χρήση κοκαΐνης. Δια-χωρισμός, επίσης, μπορεί ναπροκληθεί μετά από τροχαία ατυ-χήματα και ως επιπλοκή καρδια-κού καθετηριασμού.

Η πρόσφατη ανακάλυψη τουρόλου του ΤGF-β στο σύνδρομοMarfan, και στο σύνδρομο Loeys-Dietz, υποδεικνύει ότι μια δυσλει-τουργία του συστήματος TGF-βμπορεί να σχετίζεται με την εκδή-λωση αορτικού διαχωρισμού. Το τισυνεπάγεται αυτό από κλινικήςπλευράς πρέπει ακόμη να καθορι-στεί. Η διαθεσιμότητα φαρμάκωνόπως οι ανταγωνιστές του υποδο-χέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και οιαναστολείς του μετατρεπτικού εν-ζύμου της αγγειοτενσίνης, πουεπηρεάζουν το μεταβολισμό τουTGF-β, μπορεί να έχει σημαντικέςθεραπευτικές επιπτώσεις στο εγ-γύς μέλλον.

Τα συμπεράσματα διαφόρωνμελετών συγκλίνουν στο ότι οοξύς διαχωρισμός είναι το τελικόαποτέλεσμα μιας σειράς παθολο-γικών διαδικασιών που προκαλούνείτε εξασθένηση του αορτικού τοι-χώματος (συνήθως εκφύλιση τουμέσου χιτώνα) είτε ενίσχυση τωνδυνάμεων που ασκούνται προςαυτό. Ο μηχανισμός που τελικάπροκαλεί το διαχωρισμό περιλαμ-βάνει απαραίτητα τη δημιουργίαρωγμής στον έσω χιτώνα, συχνάκατά τη διάρκεια ενός υπερτασι-κού επεισοδίου. Η ρωγμή αυτήμπορεί να είναι η εξέλιξη ενόςαθηροσκληρωτικού έλκους, ή της

ρήξης προς τον αυλό της αορτήςενός ενδοτοιχωματικού αιματώμα-τος, το οποίο, με τη σειρά τουείναι η συνέπεια αιμορραγίας απότα vasa vasorum. Αφού έχει δημι-ουργηθεί αυτή η πύλη εισόδου, τοαίμα, ωθούμενο από την υψηλήσυνήθως αρτηριακή πίεση, μπορείνα εισχωρήσει στον πάσχονταμέσο χιτώνα, σχηματίζοντας ένανψευδή αυλό και φθάνοντας, είτεορθόδρομα, είτε παλίνδρομα, σεοποιοδήποτε σημείο της αορτής ήκαι κλάδων της.

Το τμήμα της αορτής ή άλλωναγγείων όπου εκτείνεται ο διαχω-ρισμός έχει ιδιαίτερη σημασία γιατην πρόγνωση της νόσου, αλλάκαι για τις θεραπευτικές αποφά-σεις. Είναι χρήσιμη επομένως απόκλινικής πλευράς η κατάταξη κατάStanford σε τύπου Α (κάθε διαχω-ρισμός όπου συμμετέχει η ανι-ούσα αορτή) και τύπου Β (οιυπόλοιπες περιπτώσεις διαχωρι-σμού, όπου δε συμμετέχει η ανι-ούσα αορτή). (Εικ.1) Ο διαχωρι-σμός τύπου Α (60-70% των περι-πτώσεων) έχει υψηλή πρώιμη θνη-τότητα αν δεν αντιμετωπισθείχειρουργικά (1-2% ανά ώρα απότην έναρξη των συμπτωμάτων,φθάνοντας το 80% στο πρώτο48ωρο). Ο διαχωρισμός τύπου Β(30-40% των περιπτώσεων) έχειχαμηλότερη πρώιμη θνητότητα καιη επείγουσα χειρουργική αντιμε-τώπιση δεν προσφέρει σαφέςόφελος στην πρόγνωσή του.

Σε ένα εγκατεστημένο αορτικόδιαχωρισμό οι κυριότερες επιπλο-κές είναι:

1. Ρήξη της αορτής, που οδηγεί σεα. κατακλυσμιαία αιμορραγία,

ή σε β. καρδιακό επιπωματισμό αν

συμβεί εντός του περικαρ-διακού σάκου

2. Oξεία ανεπάρκεια αορτικήςβαλβίδας

3. Eπέκταση του διαχωρισμούστις στεφανιαίες αρτηρίες με

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

2

Οξύς Διαχωρισμός Αορτής

Μ. Κουτεντάκης 1, Σ. Συμινελάκης 1, Ι. Γουδέβενος 21. Καρδιοχειρουργική Κλινική 2. Καρδιολογική Κλινική

Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων


3

επακόλουθο έμφραγμα τουμυοκαρδίου

4. Eπέκταση του διαχωρισμούσε κλάδους της αορτής μεεπακόλουθη ισχαιμία οργάνων(εγκεφάλου, σπονδυλικήςστήλης, νεφρών,ενδοκοιλιακών οργάνων, άνωκαι κάτω άκρων) (Εικ. 1)

Κλινική Εικόνα – ΔιάγνωσηΠαρόλο που οι ασθενείς συνήθωςπαρουσιάζουν έντονο, διαξιφι-στικό άλγος στο θώρακα ή στηράχη, που περιγράφεται συχνά καιως αίσθημα “σχισίματος”, η συμ-πτωματολογία ποικίλλει, ενώ το10% των περιπτώσεων εκδηλώνε-ται χωρίς πόνο. Από τους ασθενείςμε διαχωρισμό τύπου Α ένα 25%εμφανίζεται με υπόταση ή shockκαι το 36% με υπέρταση. Η υπέρ-ταση είναι συχνότερο εύρημαστους ασθενείς με διαχωρισμότύπου Β (69% των περιπτώσεων).Άλλα ευρήματα από την κλινικήεξέταση – όπως απουσία σφυγ-μών, νευρολογικό έλλειμμα, δια-στολικό φύσημα από ανεπάρκειααορτικής βαλβίδας, οξεία κοιλία –

είναι λιγότερο συχνά. (Πιν. 1) Hπλειονότητα των ασθενών έχει ωςμοναδικό σύμπτωμα το θωρακικόάλγος και, επειδή το σύμπτωμααυτό είναι μια από τις συχνότερεςαιτίες επίσκεψης ασθενών στα ια-

τρεία επειγόντων περιστατικών,πρέπει να υπάρχει υψηλός δείκτηςυποψίας ώστε οι περιπτώσεις δια-χωρισμού να διαγιγνώσκονται εγ-καίρως.

Εικόνα 1: Κατάταξη και επιπλοκές του οξέος διαχωρισμού της αορτής

Τύπος Α Τύπος Β

Συμπτώματα και σημείαΈντονο διαξιφιστικό άλγος 90% 90%Αιφνίδια έναρξη άλγους 91% 89%Μεταναστευτικό άλγος 15% 25%Εστιακά νευρολογικά σημεία 17% 5%Υπόταση, σοκ, ή επιπωματισμός 27% 3%Υπέρταση 36% 69%Απουσία ή εξασθένηση περιφερικών σφύξεων 31% 21%Ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας 44% 12%Κοιλιακό άλγος 22% 43%

Ακτινογραφία θώρακοςΔιεύρυνση μεσοθωρακίου 63% 56%Αλλαγή αορτικής σιλουέτας 47% 49%Χωρίς παθολογικά ευρήματα 11% 21%

ΗΚΓΧωρίς παθολογικά ευρήματα 30% 31%Υπερτροφία ΑΡ κοιλίας 23% 32%Ισχαιμία ή έμφραγμα μυοκαρδίου 24% 10%

Πίνακας 1: Χαρακτηριστικά εμφάνισης του οξέος διαχωρισμούτης αορτής

Τύπος Α Τύπος Β

Από το συνήθη παρακλινικόέλεγχο, η ακτινογραφία θώρακοςκαι το ΗΚΓ μπορεί να δώσουν κά-ποιες πληροφορίες προς την κα-τεύθυνση της διάγνωσης. Ηδιεύρυνση του μεσοθωρακίου ήμια ασυνήθιστη αορτική σιλουέταστην ακτινογραφία θώρακος καιτα σημεία υπερτροφίας της ΑΡκοιλίας ή οι ισχαιμικές αλλοιώσειςστο ΗΚΓ είναι τα συνηθέστερα ευ-ρήματα. Δυστυχώς η ευαισθησίακαι η ειδικότητα των εξετάσεωναυτών είναι πολύ μικρές για να θέ-σουν ή να αποκλείσουν τη διά-γνωση αορτικού διαχωρισμού.(Πιν. 1)

Η οριστική διάγνωση αλλά καιο σχεδιασμός της αντιμετώπισηςτου διαχωρισμού βασίζονται στιςαπεικονιστικές μεθόδους, και συγ-κεκριμένα στη CT αγγειογραφία,το υπερηχοκαρδιογράφημα καιτην MRI. Η ευαισθησία και η ειδι-κότητά τους υπερβαίνει το 95%,με πλεονεκτήματα της CT τη δια-θεσιμότητά της στα περισσότερανοσοκομεία και τις ακριβείς πλη-ροφορίες που δίνει για την έκτασητου διαχωρισμού, τις σχέσεις αλη-θούς και ψευδούς αυλού και τιςβλάβες σε κλάδους της αορτής.(Εικ. 2)

ΑντιμετώπισηΗ αρχική αντιμετώπιση σε υποψίαδιαχωρισμού της αορτής εξαρτά-ται από την αιμοδυναμική κατά-σταση του ασθενούς. Σε περί-πτωση υπότασης λαμβάνονται όλατα απαραίτητα υποστηρικτικάμέτρα για αιμοδυναμική σταθερο-ποίηση πριν τεθεί η οριστική διά-γνωση, η οποία θα καθορίσει και

την οριστική θεραπεία. Σε ασθε-νείς που εμφανίζονται με υπέρ-ταση σημαντική προτεραιότηταέχει ο έλεγχος της συστολικής αρ-τηριακής πίεσης με στόχο τα 100 -120 mmHg, σε μια προσπάθεια νασταματήσει η επέκταση του δια-χωρισμού και να μειωθεί η πιθανό-τητα ρήξης της αορτής. Οι β-απο-κλειστές είναι η θεραπεία εκλογήςγια το σκοπό αυτό.

Ο διαχωρισμός της ανιούσαςαορτής (τύπος Α) απαιτεί επεί-γουσα χειρουργική αντιμετώπιση,με εκτομή του πάσχοντος τμήμα-τος και αντικατάστασή του με συν-θετικό μόσχευμα, με ή χωρίςαντικατάσταση της αορτικής βαλ-βίδας ανάλογα με τη βλάβη πουέχει υποστεί. Μπορεί να είναι ανα-γκαία η εκτέλεση αορτοστεφανι-αίας παράκαμψης αν ο διαχω-ρισμός επεκτείνεται στις στεφανι-αίες αρτηρίες (κυρίως στη δεξιά,αφού ο διαχωρισμός της αριστε-ρής στεφανιαίας οδηγεί συνήθωςστο θάνατο πριν την άφιξη τουασθενούς στο νοσοκομείο). Ότανένας διαχωρισμός τύπου Α επε-κτείνεται μέχρι και την κατιούσααορτή, δεν υπάρχει ομοφωνίααπόψεων όσον αφορά το περιφε-ρικό όριο εκτομής, αν δηλαδή θαπρέπει να εκτέμνεται ολόκληρο τοπάσχον τμήμα της αορτής. Πράγ-ματι, σκοπός της χειρουργικής αν-τιμετώπισης είναι η εξάλειψη τηςεπικοινωνίας αληθούς και ψευ-δούς αυλού με την αντικατάστασητου τμήματος όπου βρίσκεται ηπύλη εισόδου και λιγότερο ηεκτομή ολόκληρου του διαχωρι-σθέντος τμήματος, η οποία, ότανείναι μεγάλη σε έκταση, αυξάνει

τη νοσηρότητα και τη θνητότητατης επέμβασης.

Η αντιμετώπιση του αορτικούδιαχωρισμού όπου δε συμμετέχειη ανιούσα αορτή (τύπος Β) είναιένα αμφιλεγόμενο θέμα. Λόγω τηςχαμηλής πρώιμης θνητότητας, ηαντιμετώπιση για ανεπίπλεκτα πε-ριστατικά είναι η συντηρητική, μενοσηλεία σε μονάδα εντατικής θε-ραπείας και αυστηρό έλεγχο τηςαρτηριακής πίεσης, και χειρουρ-γική παρέμβαση μόνο σε περιπτώ-σεις με ισχαιμία οργάνων ή σευπόνοια επικείμενης ρήξης τηςαορτής. Πρόσφατες παρατηρή-σεις υποδεικνύουν ότι τα μακρο-πρόθεσμα αποτελέσματα δεν είναικαι τόσο ευνοϊκά όσο είχε εκτιμη-θεί παλαιότερα, με θνητότητα πε-ρίπου 25% στην 3ετία. Είναιπιθανό, επομένως, η έγκαιρη απο-κατάσταση της ανατομίας της κα-τιούσας αορτής να προσφέρειουσιαστικό όφελος, ακόμα και σταανεπίπλεκτα περιστατικά.

Η εξέλιξη της ενδοαγγειακήςαντιμετώπισης (τοποθέτηση stent)της στεφανιαίας νόσου και τουανευρύσματος της αορτής ενε-θάρρυνε την εφαρμογή της και σεεπιλεγμένες περιπτώσεις αορτι-κού διαχωρισμού. Στο διαχωρισμότύπου Α με επέκταση στην κατι-ούσα αορτή, ιδανική λύση θα μπο-ρούσε να είναι η συνδυασμένηαντιμετώπιση με αντικατάστασητης ανιούσας αορτής και stentστην κατιούσα αορτή. Στον ανεπί-πλεκτο διαχωρισμό τύπου Β(χωρίς ισχαιμία οργάνων) η απο-κατάσταση με stent προσφέρει τηδυνατότητα βελτίωσης της πρό-γνωσης με χαμηλότερο επεμβα-τικό κίνδυνο.

Παρακολούθηση – μακρο-πρόθεσμα αποτελέσματαΠολλοί από τους ασθενείς με δια-χωρισμό αορτής είναι νέοι (το 60%<70 ετών), με εκτιμώμενη επι-βίωση που κυμαίνεται μεταξύ 35%και 70% στη 10ετία. Είναι, επομέ-νως, σημαντικό η αγωγή τουςμετά την οξεία φάση να στοχεύεισε μεγάλης διάρκειας ευνοϊκάαποτελέσματα. Οι κυριότερες πα-ράμετροι που πρέπει να ληφθούνυπ’όψιν είναι ο κίνδυνος ρήξηςενός σταδιακά διατεινόμενου ψευ-δούς αυλού και η αντιμετώπισητης ανθεκτικής υπέρτασης. Η χρό-νια θεραπεία με β-αποκλειστές γιαδιατήρηση της αρτηριακής πίεσης

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

4

Εικόνα 2: Ευρήματα αξονικής τομογραφίας στο διαχωρισμό της αορ-τής. Α. Αληθής αυλός ημισεληνοειδούς σχήματος λόγω συμπίεσης από τον

ψευδή αυλό.Β. Αιμάτωση ΔΕ νεφρικής αρτηρίας από τον ψευδή αλλά και από τον

αληθή αυλό.


5

κάτω από 130/80 mmHg συστήνε-ται σε πολλές μελέτες. Άλλες δεί-χνουν σημαντικό πλεονέκτημα τωνανταγωνιστών του υποδοχέα τηςαγγειοτενσίνης ΙΙ στη μείωση τουμακροπρόθεσμου κινδύνου ρήξης.Το follow-up πρέπει να περιλαμβά-νει απεικονιστική παρακολούθησηαρχικά στον 1ο, 3ο, 6ο, 12ο μήνακαι στη συνέχεια κάθε χρόνο καιπαράλληλα λήψη απόφασης για

χειρουργική αντιμετώπιση όταν ταευρήματα υποδεικνύουν αυξημένοκίνδυνο ρήξης.

ΣυμπεράσματαΟ διαχωρισμός της αορτής παρα-μένει μια νόσος με αυξημένη θνη-τότητα, που απαιτεί ιδιαίτερηεγρήγορση για την άμεση και κα-τάλληλη αντιμετώπισή του. Στοεγγύς μέλλον, η καλύτερη κατα-

νόηση της αορτικής παθολογίαςαπό βιολογικής πλευράς και νέεςφαρμακευτικές ουσίες που θα επι-βραδύνουν τον αορτικό εκφυλι-σμό, καθώς επίσης και οι νέεςτεχνικές ενδοαγγειακής αντιμετώ-πισης, υπόσχονται να αλλάξουν τηδιάγνωση και την αντιμετώπισητου διαχωρισμού της αορτής.

1. Golledge J, Eagle KA. Acute aortic dis-section. Lancet 2008;372:55-66

2. Nienaber CA, Eagle KA. Aortic dissection:New frontiers in diagnosis and manage-ment. Circulation 2003;108:628-635 (partI) 2003;108:772-778 (part II)

Βιβλιογραφία

Εισαγωγή

Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί ένα απότους σημαντικότερους παράγον-τες κινδύνου για την εμφάνισηκαρδιαγγειακής νόσου. Έτσι,πολύ συχνά στην κλινική πράξηυπάρχει η ανάγκη χορήγησηςυπολιπιδαιμικής θεραπείας. Ωστό-σο, ορισμένοι μύθοι που αφορούντην ασφάλεια και την αποτελε-σματικότητα της υπολιπιδαιμικήςαγωγής επηρεάζουν την ορθολο-γική χρήση των φαρμάκων. Σκο-πός της παρούσας εργασίας είναιη αποσαφήνιση ορισμένων συνή-θων ανακριβειών που αφορούν τηχορήγηση της υπολιπιδαιμικής θε-ραπείας.

Μακροχρόνια ασφάλεια τηςυπολιπιδαιμικής αγωγής

Συχνά εκφράζεται ανησυχία για τημακροχρόνια ασφάλεια της υπολι-πιδαιμικής αγωγής, ιδιαίτερα στοήπαρ και το μυοσκελετικό σύ-στημα. Πριν την έναρξη της θερα-πείας με στατίνες πρέπει ναελέγχονται τα επίπεδα των τραν-σαμινασών και σε περίπτωσηανεύρεσης παθολογικών τιμών ναγίνεται περαιτέρω διερεύνηση. Ανκατά τη διάρκεια της θεραπείαςεμφανισθεί αύξηση των τρανσαμι-νασών (ιδιαίτερα της αμινοτραν-σφεράσης της αλανίνης) >3φορές από τις ανώτερες φυσιολο-γικές τιμές σε 2 διαφορετικές με-τρήσεις πρέπει να διακοπεί ησυγκεκριμένη αγωγή και να δοκι-μασθούν άλλες στατίνες σε μικρέςδόσεις που γίνονται καλύτερα ανε-κτές από τον ασθενή. Στη σπάνιαπερίπτωση που όλες οι στατίνεςοδηγούν σε αύξηση των τρανσα-μινασών πρέπει να επιλέγονταιεναλλακτικά υπολιπιδαιμικά φάρ-μακα (εζετιμίμπη, κολεσεβελάμη)με παράλληλη καλή παρακολού-θηση του ασθενή. Η παρουσία λι-πώδους διήθησης του ήπατος δεν

αποτελεί αντένδειξη για τη χορή-γηση υπολιπιδαιμικής αγωγής,εφόσον δεν συνυπάρχει τριπλάσιααύξηση των τρανσαμινασών. Αντί-θετα, η θεραπεία με στατίνες μα-κροπρόθεσμα μπορεί να ελατ-τώσει τόσο τα επίπεδα των ηπατι-κών ενζύμων, όσο και την ίδια τηλιπώδη διήθηση του ήπατος.

Πρέπει επίσης να τονισθεί ότιη αύξηση των επιπέδων της γ-γλουταμυλ-τρανσφεράσης (γGT)δεν αποτελεί κριτήριο για τηνέναρξη ή τη διακοπή της χορήγη-σης στατινών. Η γGT είναι αυξη-μένη σε αρκετές παθολογικέςκαταστάσεις και συγκεκριμένα σεασθενείς με λιπώδη διήθηση τουήπατος, αλκοολική ηπατοπάθεια ήχολόσταση. Πρέπει, ωστόσο, ναυπογραμμισθεί ότι σε ασθενείς μεχρόνια ενεργό ηπατική νόσο (χρό-νια ιογενή ηπατίτιδα, αλκοολικήηπατοπάθεια κλπ) πρέπει να απο-φεύγεται ή να γίνεται πολύ προσε-κτικά η χορήγηση στατινών.

Η εμφάνιση μυαλγιών και η αύ-ξηση των επιπέδων της κινάσηςτης κρεατινίνης [creatine kinase(CK)] >10 φορές από τις ανώτε-ρες φυσιολογικές τιμές αποτε-λούν συνήθη αίτια διακοπής τηςθεραπείας με στατίνες. Σε ασθε-νείς που λαμβάνουν στατίνες καιεμφανίζουν αύξηση της CK πρέπειαρχικά να αποκλεισθούν τα υπό-λοιπα αίτια αύξησης των μυϊκώνενζύμων και συγκεκριμένα η μυϊκήκαταπόνηση, οι ιογενείς λοιμώ-ξεις, οι ηλεκτρολυτικές διαταρα-χές (π.χ. υποκαλιαιμία), ο υποθυ-ρεοειδισμός, η κατανάλωση αλ-κοόλ ή η λήψη άλλων φαρμάκων.

Επιπρόσθετα, πρέπει να δίνε-ται ιδιαίτερη προσοχή στις αλλη-λεπιδράσεις των στατινών με άλλαφάρμακα, ιδιαίτερα με τα κουμα-ρινικά αντιπηκτικά, τα μακρολίδια,τα αντιμυκητιασικά φάρμακα, τιςφιμπράτες, την κυκλοσπορίνη, τηβεραπαμίλη και την αμιωδαρόνη.Ο συνδυασμός στατίνης/φιμπρά-

της πρέπει να αποφεύγεται σε ηλι-κιωμένα άτομα, καθώς και σεάτομα με έκπτωση της νεφρικήςλειτουργίας. Εφόσον κριθεί απα-ραίτητη η ταυτόχρονη θεραπείαμε στατίνη και φιμπράτη, πρέπεινα επιλεγεί η φαινοφιμπράτη, διότιη συγχορήγηση στατίνης/γεμφι-βροζίλης αυξάνει σημαντικά τονκίνδυνο εμφάνισης ραβδομυόλυ-σης. Τέλος, απαιτείται προσεκτικήτιτλοποίηση της δόσης του αντι-πηκτικού σε ασθενείς που λαμβά-νουν στατίνες.

Συσχέτιση με νεοπλασίες

Αν και η επίτευξη πολύ χαμηλώνεπιπέδων χοληστερόλης των χα-μηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών(LDL) έχει συσχετισθεί με μεγάληελάττωση των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων, έχει εκφρασθεί ανη-συχία για το ενδεχόμενο αύξησηςτων νεοπλασιών από τη χορήγησηστατινών. Πρέπει να τονισθεί ότιτα πολύ χαμηλά επίπεδα LDL χο-ληστερόλης αποτελούν συχνά δεί-κτη υποκείμενης νεοπλασίας καιδεν ευθύνονται για την εμφάνισηνεοπλασιών. Δεδομένα από ανα-σκοπήσεις μελετών και μετα-ανα-λύσεις πολλών μελετών επιβε-βαιώνουν ότι οι στατίνες δεν αυ-ξάνουν την επίπτωση των νεοπλα-σιών. Αντίθετα, σε μια αναδρομικήμελέτη παρατήρησης οι λιπόφιλεςστατίνες συσχετίσθηκαν με δοσο-εξαρτώμενη μείωση της επίπτω-σης των νεοπλασιών. Επιπρό-σθετα, η χορήγηση υψηλών δό-σεων στατίνης ή ο συνδυασμόςστατίνης/εζετιμίμπης δεν επηρεά-ζει τη συχνότητα εμφάνισης καρ-κίνου. Συγκεκριμένα, η προσεκτικήανασκόπηση 3 μεγάλων μελετώνσυγχορήγησης σιμβαστατίνης/εζετιμίμπης (SEAS, SHARP, IM-PROVE) δεν επιβεβαίωσε τους φό-βους ότι η χορήγηση εζετιμίμπηςαυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης νε-οπλασιών.

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

6

Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπισητων Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα,

οι Διαφαινόμενες ΠροοπτικέςΦλωρεντίν Ματίλντα, Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής

Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου ΙωαννίνωνΠεριφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Μικρότερηαποτελεσματικότητα

των στατινών στην πρωτογενή πρόληψη

Συχνά εκφράζεται η λανθασμένηαντίληψη ότι η αποτελεσματικό-τητα της υπολιπιδαιμικής θερα-πείας στην πρωτογενή πρόληψηείναι μικρότερη σε σύγκριση με τηδευτερογενή πρόληψη. Σε μιαμετα-ανάλυση 7 μελετών με42.848 ασθενείς πρωτογενούςπρόληψης και μέσο όρο παρακο-λούθησης 4,3 έτη η χορήγησηστατινών συσχετίσθηκε με μιακατά 29,2% (p<0,001) ελάττωσητων μειζόνων καρδιαγγειακών συμ-βαμάτων, κατά 14,4% (p=0,02)ελάττωση των αγγειακών εγκεφα-λικών επεισοδίων (ΑΕΕ), κατά33,8% (p<0,001) ελάττωση τωνεπεμβάσεων επαναγγείωσης καικατά 8% (p=0,01) ελάττωση τηςολικής θνητότητας. Σε μια πιοπρόσφατη μετα-ανάλυση 20 τυ-χαιοποιημένων κλινικών μελετώνπρωτογενούς πρόληψης με65.000 ασθενείς η χορήγηση στα-τινών συσχετίσθηκε με μείωση τηςθνητότητας κατά 7% (p=0,03),των οξέων εμφραγμάτων του μυο-καρδίου κατά 23% (p=0,01) καιτων καρδιαγγειακών θανάτων καισυμβαμάτων κατά 11% (p=0,01)και 15% (p=0,004), αντίστοιχα.Στις παραπάνω μετα-αναλύσειςδεν παρατηρήθηκε αύξηση τωννεοπλασιών, της ραβδομυόλυσηςή των επιπέδων των μυικών καιτων ηπατικών ενζύμων.

Με την αφορμή μιας πρό-σφατα δημοσιευμένης μελέτης(JUPITER) τέθηκε το ερώτημα τηςαναγκαιότητας χορήγησης επιθε-τικής υπολιπιδαιμικής θεραπείαςστην πρωτογενή πρόληψη. Στη με-λέτη αυτή η χορήγηση επιθετικήςυπολιπιδαιμικής αγωγής (ροσου-βαστατίνη 20 mg) σε ασθενείςπρωτογενούς πρόληψης με χα-μηλή LDL χοληστερόλη (<130mg/dL) και υψηλά επίπεδα υψηλήςευαισθησίας C-αντιδρώσας πρω-τεΐνης [high-sensitivity C-reactiveprotein (hs-CRP)] (≥2 mg/L), ταοποία υποδήλωναν την παρουσίαυποκλινικής φλεγμονής, οδήγησεσε εντυπωσιακή ελάττωση τωνκαρδιαγγειακών συμβαμάτων. Συ-γκεκριμένα, η μελέτη διακόπηκεπρόωρα σχεδόν μετά από 2 έτηεξαιτίας μιας κατά 44% (p<0,00001)ελάττωσης των εμφραγμάτων τουμυοκαρδίου, των ΑΕΕ, των επεμ-

βάσεων επαναγγείωσης και τωνκαρδιαγγειακών θανάτων στηνομάδα που έλαβε ροσουβαστα-τίνη. Στη μελέτη JUPITER το όφε-λος ήταν πολύ μεγαλύτερο από τοαναμενόμενο από την ελάττωσητων επιπέδων της LDL χοληστερό-λης, ένα εύρημα που αποδόθηκεστη σημαντική μείωση των επιπέ-δων της hs-CRP στα άτομα πουέλαβαν ροσουβαστατίνη. Αξιοση-μείωτο είναι ότι μέσα σε 2 μόλιςχρόνια παρατηρήθηκε μια κατά20% (p=0,02) ελάττωση της θνη-τότητας από κάθε αίτιο, ενώ δενπαρατηρήθηκαν σημαντικές ανε-πιθύμητες ενέργειες από τη χορή-γηση της ροσουβαστατίνης. Πρέ-πει να τονισθεί, ωστόσο, ότι πολ-λοί από τους συμμετέχοντες τηςμελέτης είχαν ≥1 παράγοντες κιν-δύνου για την εμφάνιση καρδιαγ-γειακής νόσου.

Ο ρόλος της hs-CRP στην κλινική πράξη

Το μεγαλύτερο ίσως δίλημμα πουτέθηκε από τη μελέτη JUPITERείναι αν πρέπει να λαμβάνονταιυπόψη τα επίπεδα της hs-CRPστην αντιμετώπιση των ασθενώνχωρίς εγκατεστημένη αγγειακήνόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Με-λέτες έδειξαν ότι η hs-CRP αποτε-λεί ανεξάρτητο προγνωστικόπαράγοντα για την εμφάνιση καρ-διαγγειακών συμβαμάτων στις γυ-ναίκες, καθώς και για την εμ-φάνιση εμφράγματος του μυοκαρ-δίου και ΑΕΕ σε υγιείς άνδρες.Ωστόσο, δεν έχει επιβεβαιωθείαπό όλες τις μελέτες ο ρόλος τηςhs-CRP ως ανεξάρτητου παρά-γοντα κινδύνου. Επιπρόσθετα, ημέτρηση της hs-CRP γίνεται μόνοσε εξειδικευμένα εργαστήρια καιδεν αποτελεί ακόμη εξέταση ρου-τίνας. Επομένως, αναμένονται οινεότερες κατευθυντήριες οδηγίεςγια την αντιμετώπιση της δυσλιπι-δαιμίας, οι οποίες πιθανά να διευ-κρινίσουν το ρόλο της hs-CRPστην κλινική πράξη.

Αποτελεσματικότητα της θεραπείας με στατίνεςσε ασθενείς με καρδιακή

ανεπάρκεια

Αν και δεν μπορούν να αμφισβη-τηθούν τα πολλαπλά οφέλη απότη χορήγηση των στατινών, δενέχει επιβεβαιωθεί από κλινικές με-λέτες η ευνοϊκή επίδραση των

στατινών σε ασθενείς με καρδιακήανεπάρκεια. Επομένως, η αντί-ληψη ότι η θεραπεία με στατίνεςείναι ευεργετική για όλους τουςασθενείς είναι λανθασμένη.

Ποια είναι η πιο δόκιμη επιλογή υπολιπιδαιμικήςαγωγής για την επίτευξη

των θεραπευτικών στόχων;

Η ευνοϊκή επίδραση των στατινώνείναι αποτέλεσμα τόσο της ελάτ-τωσης των επιπέδων της LDL χο-ληστερόλης, όσο και των πλειο-τροπικών τους δράσεων. Στην κλι-νική πράξη τίθεται συχνά το δί-λημμα αν για την επίτευξη τωνθεραπευτικών στόχων είναι προτι-μότερο να χορηγηθεί μια στατίνηστη μέγιστη δόση που γίνεταικαλά ανεκτή ή να συνδυασθεί μιαστατίνη με κάποιο άλλο υπολιπι-δαιμικό φάρμακο. Ο συνδυασμόςφαρμάκων αποτελεί μια δόκιμη θε-ραπευτική επιλογή, δεδομένου ότιη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενερ-γειών από τη χορήγηση στατινώνείναι δοσοεξαρτώμενη, ενώ η αύ-ξηση της δόσης μιας στατίνηςοδηγεί σε μια μόνο κατά 6% πε-ραιτέρω ελάττωση της LDL χολη-στερόλης. Ωστόσο, η χορήγησηάλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκωνδεν έχει συσχετισθεί με ελάττωσητων καρδιαγγειακών συμβαμάτωνή με παράταση της επιβίωσης στιςκλινικές μελέτες.

Τα φάρμακα εκτός των στατι-νών που οδηγούν σε ελάττωσητης συγκέντρωσης της LDL χολη-στερόλης είναι η εζετιμίμπη, ηοποία παρεμποδίζει την απορρό-φηση της χοληστερόλης από τοέντερο, και η κολεσεβελάμη, η νε-ότερη ρητίνη δέσμευσης χολικώνοξέων. Ο συνδυασμός μιας στατί-νης με εζετιμίμπη ή κολεσεβελάμηαποτελεί δόκιμη θεραπευτική επι-λογή σε ασθενείς στους οποίουςδεν επιτυγχάνονται οι στόχοι τηςυπολιπιδαιμικής αγωγής με τη χο-ρήγηση στατινών, καθώς και σεασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν ναανεχθούν τις υψηλότερες δόσειςτων στατινών. Επιπρόσθετα, η μο-νοθεραπεία με εζετιμίμπη ή κολε-σεβελάμη ή ο συνδυασμός τουςαποτελούν τις μοναδικές εναλλα-κτικές λύσεις για την ελάττωσητων επιπέδων της LDL χοληστερό-λης σε ασθενείς που δεν μπορούννα ανεχθούν τη θεραπεία με στα-τίνες.

Για παράδειγμα, έχουμε ένα


7

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

8

ασθενή 52 ετών με >2 παράγον-τες κινδύνου ο οποίος δεν ανέχε-ται τη θεραπεία με στατίνη καιεμφανίζει επίπεδα LDL χοληστερό-λης 160 mg/dL. Η χορήγηση εζετι-μίμπης (10 mg/ημέρα) ή κολεσε-βελάμης (3,75 g/ημέρα) σε συν-δυασμό με την υγιεινοδιαιτητικήπαρέμβαση μπορούν να οδηγή-σουν στην επίτευξη του θεραπευ-τικού στόχου (LDL χοληστερόλη<130 mg/dL).

Συμπερασματικά, οι στατίνεςαποτελούν τα φάρμακα πρώτηςεπιλογής, εφόσον είναι τα πιο απο-τελεσματικά φάρμακα στις δόσειςπου γίνονται καλά ανεκτές. Ο συν-δυασμός μιας στατίνης με εζετι-μίμπη ή κολεσεβαλάμη είναι δόκι-μος για την επίτευξη των θερα-πευτικών στόχων όσον αφορά τηνLDL χοληστερόλη. Στην κλινικήπράξη η αντιμετώπιση κάθε ασ-θενή πρέπει να εξατομικεύεταιανάλογα με την ασφάλεια και τηναποτελεσματικότητα των φαρμά-κων, τη συμμόρφωση των ασθε-νών και το κόστος κάθε θεραπευ-τικής αγωγής.

Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος

Η επίπτωση των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων παραμένει αυξημένησε άτομα υψηλού κινδύνου παράτη χορήγηση επιθετικής υπολιπι-δαιμικής αγωγής και την ελάττωσητης LDL χοληστερόλης σε επίπεδα<100 ή ακόμα και <70 mg/dL. Ουπολειπόμενος καρδιαγγειακόςκίνδυνος συσχετίζεται με την πα-ρουσία άλλων παραγόντων κινδύ-νου εκτός από την υπερλιπιδαιμία,(π.χ. αρτηριακή υπέρταση, σακχα-ρώδης διαβήτης, κάπνισμα, σπλαγ-χνική παχυσαρκία), καθώς και μεσυνυπάρχουσες διαταραχές τουμεταβολισμού των λιπιδίων [υψηλάεπίπεδα τριγλυκεριδίων, χαμηλάεπίπεδα χοληστερόλης των υψη-λής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών(HDL)].

Μετά την επίτευξη του βασικούστόχου της υπολιπιδαιμικής αγω-γής (επίπεδα LDL χοληστερόλης)πρέπει να βελτιωθεί και το υπό-λοιπο λιπιδαιμικό προφίλ. Η επι-λογή της θεραπείας εξαρτάταιαπό το λιπιδαιμικό προφίλ. Για τηνελάττωση των επιπέδων των τρι-γλυκεριδίων χορηγείται συνήθωςμια φιμπράτη. Στη μελέτη SAFARIο συνδυασμός σιμβαστατίνης (20mg/ημέρα) με φαινοφιμπράτη (160mg/ημέρα) συσχετίσθηκε με μεγα-

λύτερη ελάττωση της LDL χολη-στερόλης, των τριγλυκεριδίων καιτης χοληστερόλης των πολύ χαμη-λής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών,καθώς και με μεγαλύτερη αύξησητης HDL χοληστερόλης σε σύγ-κριση με τη μονοθεραπεία με σιμ-βαστατίνη. Η τρέχουσα μελέτηACCORD αναμένεται να δώσει πε-ρισσότερες πληροφορίες για τηναποτελεσματικότητα, την ασφά-λεια και την επίδραση στα καρ-διαγγειακά συμβάματα του συν-δυασμού φαινοφιμπράτης/ στατί-νης σε ασθενείς με σακχαρώδηδιαβήτη.

Αποτελεσματικό θεραπευτικόσχήμα για την ελάττωση των τρι-γλυκεριδίων αποτελεί επίσης οσυνδυασμός μιας στατίνης με ω-3λιπαρά οξέα. Ο συνδυασμός αυ-τός έχει συσχετισθεί με σημαντικήελάττωση των τριγλυκεριδίων, τηςαπολιποπρωτεΐνης Β και της non-HDL χοληστερόλης (ολική-HDL χο-ληστερόλη), καθώς και με αύξησητης HDL χοληστερόλης σε σύγ-κριση με τη μονοθεραπεία με στα-τίνη. Αξιοσημείωτα είναι τα απο-τελέσματα της μελέτης JELIS,στην οποία η συγχορήγηση στατί-νης με ω-3 λιπαρά οξέα σε ασθε-νείς με υπερχοληστερολαιμία οδή-γησε σε μια 19% (p=0,011) ελάτ-τωση του σχετικού κινδύνου εμφά-νισης μειζόνων στεφανιαίων συμ-βαμάτων σε σύγκριση με τη μονο-θεραπεία με στατίνη. Οι σύγχρο-νες ενδείξεις χορήγησης των ω-3λιπαρών οξέων είναι το έμφραγματου μυοκαρδίου (σε δόση 1 gr/η-μέρα) και η υπερτριγλυκεριδαιμία(σε δόση 2-4 gr/ημέρα).

Ένα υπολιπιδαιμικό φάρμακομε ευνοϊκή επίδραση σε όλες τιςπαραμέτρους του λιπιδαιμικούπροφίλ είναι η νιασίνη (νικοτινικόοξύ). Συγκεκριμένα, η χορήγησηνιασίνης έχει συσχετισθεί με αύ-ξηση της HDL χοληστερόλης κατά5-35% και με ελάττωση της LDLχοληστερόλης και των τριγλυκερι-δίων κατά 5-25% και 20-50%, αντί-στοιχα. Επιπρόσθετα, η νιασίνηελαττώνει τα επίπεδα της λιπο-πρωτεΐνης (α), η οποία αποτελείανεξάρτητο παράγοντα κινδύνουγια την εμφάνιση καρδιαγγειακήςνόσου. Ο συνδυασμός του νικοτι-νικού οξέος με μια στατίνη οδηγείσε μεγαλύτερες και δοσοεξαρτώ-μενες μεταβολές στις λιπιδαιμικέςπαραμέτρους σε σύγκριση με τημονοθεραπεία με στατίνη. Αξίζεινα τονισθεί ότι το νικοτινικό οξύείναι το μοναδικό φάρμακο εκτός

των στατινών που έχει συσχετισθείμε ελάττωση των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων και της ολικής θνητό-τητας. Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα ηχορήγηση νιασίνης στην κλινικήπράξη ήταν περιορισμένη, εξαιτίαςτων ανεπιθύμητων ενεργειών τηςκαι ιδιαίτερα των εξάψεων. Οι εξά-ψεις, οι οποίες οφείλονται κυρίωςστην απελευθέρωση της προστα-γλανδίνης D2, φαίνεται ότι υποχω-ρούν με την ταυτόχρονη χορή-γηση ενός αναστολέα του υποδο-χέα των προσταγλανδινών (laropi-prant). Έτσι, ένα νέο σκεύασμα(νικοτινικό οξύ/laropiprant) με εξί-σου ευεργετικές επιδράσεις στολιπιδαιμικό προφίλ και λιγότερεςπαρενέργειες θα βοηθήσει στηνκαλύτερη συμμόρφωση των ασθε-νών στη θεραπεία. Το σκεύασμααυτό έχει ήδη πάρει έγκριση απότην Ευρωπαϊκή Ένωση για την αν-τιμετώπιση της μικτής δυσλιπιδαι-μίας και της πρωτοπαθούς υπερ-χοληστερολαιμίας σε συνδυασμόμε στατίνες ή σε μονοθεραπεία σεασθενείς που δεν ανέχονται τη θε-ραπεία με στατίνες.

Ο ρόλος των φιμπρατώνστην κλινική πράξη

Η χορήγηση των φιμπρατών έχεισυσχετισθεί με σημαντική ελάτ-τωση των τριγλυκεριδίων και αύ-ξηση της HDL χοληστερόλης.Ωστόσο, δεν είναι σαφές αν οι φιμ-πράτες αποτελούν τα φάρμακαεκλογής για την αντιμετώπιση τηςαθηρογόνου δυσλιπιδαμίας (υψη-λά τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL χο-ληστερόλη). Μια μεγάλη μελέτηπου σχεδιάσθηκε για να απαντήσεισε αυτό το ερώτημα, η μελέτηFIELD, συνέκρινε την επίδρασητης φαινοφιμπράτης έναντι του ει-κονικού φαρμάκου στην ελάττωσητων στεφανιαίων συμβαμάτων σεασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη,ασθενείς δηλαδή υψηλού κινδύνουπου τυπικά εμφανίζουν αθηρογόνοδυσλιπιδαιμία. Αν και δεν παρατη-ρήθηκε σημαντική ελάττωση τωνστεφανιαίων συμβαμάτων με τηνενεργό θεραπεία (-11%, p=0,16),η χορήγηση φαινοφιμπράτης συ-σχετίσθηκε με μείωση των μη θα-νατηφόρων εμφραγμάτων τουμυοκαρδίου (-24%, p=0,01) καιτων καρδιαγγειακών συμβαμάτων(-11%, p=0,035), ένα εύρημα πουέως ένα βαθμό αποδίδεται στηνελάττωση των επεμβάσεων στεφα-νιαίας επαναγγείωσης (-21%,p=0,003) και της εμφάνισης στη-


9

θάγχης (-18%, p=0,04). Επιπρό-σθετα, παρατηρήθηκε σημαντικήβελτίωση των μικροαγγειακών επι-πλοκών και συγκεκριμένα ελάτ-τωση των ακρωτηριασμών τωνκάτω άκρων (-38%, p=0,011), τωνεπεμβάσεων laser για αμφιβλη-στροειδοπάθεια (-30%, p=0,0003)και της αλβουμινουρίας (-15%,p=0,002) στην ομάδα που έλαβεφαινοφιμπράτη. Ωστόσο, μεγάλοςαριθμός ασθενών και στις 2 ομά-δες έπαιρνε ταυτόχρονα θεραπείαμε στατίνη, η οποία πιθανά επηρέ-ασε τα αποτελέσματα της μελέτης.

Οι στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής

Τα επίπεδα της LDL χοληστερόληςαποτελούν τον κύριο στόχο τηςυπολιπιδαιμικής αγωγής. Ωστόσο,τα τελευταία χρόνια οι κατευθυν-τήριες οδηγίες συνιστούν την επί-τευξη επιπρόσθετων στόχων (π.χ.μείωση της non-HDL χοληστερό-λης και της απολιποπρωτεΐνης Β)για την ελάττωση του υπολειπόμε-νου καρδιαγγειακού κινδύνου,αφού επιτευχθεί ο κύριος στόχοςτης αγωγής. Το όφελος που ανα-μένεται από την αντιμετώπισηαυτών των δευτερευόντων στόχωνστηρίζεται σε δεδομένα που υπο-στηρίζουν ότι αυτές οι παράμετροιτου μεταβολισμού των λιπιδίωναποτελούν προγνωστικούς παρά-

γοντες για την εμφάνιση στεφανι-αίας νόσου.

Επιθετική υπολιπιδαιμικήαγωγή σε άτομα υψηλού κινδύνου

Όπως ήδη αναφέρθηκε, η μελέτηJUPITER από μόνη της δεν μπορείνα υποστηρίξει την αναγκαιότηταχορήγησης επιθετικής υπολιπιδαι-μικής αγωγής σε άτομα που δενδιατρέχουν αυξημένο κίνδυνο γιατην εμφάνιση καρδιαγγειακής νό-σου. Ωστόσο, υπάρχουν αναμφι-σβήτητα δεδομένα για την αποτε-λεσματικότητα της επιθετικής υπο-λιπιδαιμικής αγωγής σε άτομαυψηλού κινδύνου. Σύμφωνα με μιαπρόσφατη μετα-ανάλυση 14 μελε-τών σε 18.686 διαβητικούς ασθε-νείς η χορήγηση στατινών συσχε-τίσθηκε με σημαντική ελάττωσητης ολικής θνητότητας (-9%/mmol/Lελάττωσης της LDL χοληστερόλης,p=0,02), της αγγειακής θνητότη-τας (-13%, p=0,008), των αγγει-ακών συμβαμάτων (-21%/mmol/Lελάττωσης της LDL χοληστερόλης,p<0,0001), των ΑΕΕ (-21%,p=0,0002), των οξέων εμφραγμά-των του μυοκαρδίου και των στε-φανιαίων θανάτων (-22%, p<0,0001)και των επεμβάσεων επαναγγεί-ωσης (-25%, p<0,0001). Σε μιαμετα-ανάλυση 42 μελετών με121.000 ασθενείς η χορήγηση στα-

τινών συσχετίσθηκε με ελάττωσητου κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ κατά16%, της θνητότητας κατά 12% καιτων θρομβωτικών ΑΕΕ κατά 19%,χωρίς να αυξηθεί ο κίνδυνος εμφά-νισης αιμορραγικών ΑΕΕ. Επιπρό-σθετα, στη μελέτη Treat to NewTarget (TNT) η μείωση της LDL χο-ληστερόλης σε επίπεδα <100mg/dL μετά από χορήγηση υψηλήςδόσης ατορβαστατίνης οδήγησεσε περαιτέρω ελάττωση των καρ-διαγγειακών συμβαμάτων σε ασθε-νείς υψηλού κινδύνου. Αξιοση-μείωτο είναι ότι τα ευεργετικά αυτάαποτελέσματα αφορούσαν όλεςτις υποομάδες ασθενών που συμ-μετείχαν στη μελέτη (ηλικιωμένοι,γυναίκες, διαβητικά άτομα, άτομαμε μεταβολικό σύνδρομο, ασθενείςμε χρόνια νεφρική νόσο, ασθενείςμε αορτοστεφανιαία παράκαμψημε μόσχευμα).

Συμπεράσματα

Η επιθετική υπολιπιδαιμική θερα-πεία με στατίνες είναι απαραίτητησε άτομα υψηλού κινδύνου για τηνεμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου,τόσο στην πρωτογενή, όσο και στηδευτερογενή πρόληψη. Ο συνδυα-σμός υπολιπιδαιμικών φαρμάκωνσυνιστάται για την επίτευξη τωνστόχων της υπολιπιδαιμικής αγω-γής και την ελάττωση του υπολει-πόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου.

1. Peto R, Emberson J, Landray M, Bai-gent C, Collins R, Clare R et al. Analy-ses of cancer data from threeezetimibe trials. N Engl J Med 2008;359: 1357-66.

2. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, DevereauxPJ, Arora P, Perri D. Primary preven-tion of cardiovascular mortality andevents with statin treatments: a net-work meta-analysis involving morethan 65,000 patients. J Am Coll Cardiol2008; 52: 1769-81.

3. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA,Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJet al. Rosuvastatin to prevent vascularevents in men and women with eleva-ted C-reactive protein. N Engl J Med2008; 359: 2195-207.

4. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, BohmM, Cleland JG, Cornel JH et al. Rosu-vastatin in older patients with systolicheart failure. N Engl J Med 2007; 357:2248-61.

5. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, BattistiWP, Brady WE, Palmisano J. Effective-ness and tolerability of simvastatinplus fenofibrate for combined hyperli-pidemia (the SAFARI trial). Am J Car-diol 2005; 95: 462-8.

6. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M,Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y et al.Effects of eicosapentaenoic acid onmajor coronary events in hyperchole-sterolaemic patients (JELIS): a rando-mised open-label, blinded endpointanalysis. Lancet 2007; 369: 1090-8.

7. Ballantyne CM, Davidson MH, McKen-ney J, Keller LH, Bajorunas DR, KarasRH. Comparison of the safety and effi-cacy of a combination tablet of niacinextended release and simvastatin vssimvastatin monotherapy in patientswith increased non-HDL cholesterol(from the SEACOAST I study). Am JCardiol 2008; 101: 1428-36.

8.Kearney PM, Blackwell L, Collins R,Keech A, Simes J, Peto R et al. Efficacy ofcholesterol-lowering therapy in 18,686 pe-ople with diabetes in 14 randomised trialsof statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371: 117-25.

9. O'Regan C, Wu P, Arora P, Perri D,Mills EJ. Statin therapy in stroke pre-vention: a meta-analysis involving121,000 patients. Am J Med 2008; 121:24-33.

10. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD,Shear C, Barter P, Fruchart JC et al. In-tensive lipid lowering with atorvastatinin patients with stable coronary dise-ase. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.


ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

10

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το οξειδωτικό στρες (ΟΣ) επιδράμε ποικίλους μοριακούς μηχανι-σμούς στην αθηρογένεση και ευ-θραυστότητα της αθηρωματικήςπλάκας[1] και θεωρείται ο κοινόςπαράγοντας που υποκρύπτεταιστους περισσότερους καθιερωμέ-νους παράγοντες καρδιαγγειακούκινδύνου (ΠΚΚ), όπως η υπέρ-ταση, η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρ-κία, το κάπνισμα και ο σακχα-ρώδης διαβήτης [2-4].

Χαρακτηριστικό είναι το γεγο-νός ότι τα επίπεδα ΟΣ στο πλάσμασυσχετίζονται θετικά, ενώ τα επί-πεδα αντιοξειδωτικής ικανότηταςαρνητικά, τόσο με την παρουσία,όσο και με τον αριθμό των ΠΚΚκάθε ατόμου [5].

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Ειδικότερα, στον ορό ασθενών μειδιοπαθή υπέρταση διαπιστώθη-καν υψηλά επίπεδα δραστικώνμορφών οξυγόνου (Reactive Oxy-gen Species-ROS), όπως ανιόντοςτου υπεροξειδίου (O2-)[6] και υπε-ροξειδίου του υδρογόνου (H2O2)[7]και χαμηλά επίπεδα αντιοξειδωτι-κών παραγόντων, όπως βιταμίνηςΕ [6], μονοξειδίου του αζώτου(NO) [8], δισμουτάσης του υπερο-ξειδίου[9] και υπεροξειδάσης τηςγλουταθειόνης [10], αλλά και χα-μηλή ολική αντιοξειδωτική ικανό-τητα [11]. Αυξημένα επίπεδα ΟΣπαρατηρούνται και στον ορόασθενών με κακοήθη υπέρταση[12] και προεκλαμψία [13]. Βασικός είναι ο ρόλος της αγγει-

οτενσίνης II στην πρόκληση ΟΣστους υπερτασικούς ασθενείς. Ηαγγειοτενσίνη II δεν θεωρείταιμόνο υπεύθυνη για τη ρύθμιση τουαγγειακού τόνου, της αρτηριακήςπίεσης και της ηλεκτρολυτικήςισορροπίας, αλλά και βασικός πα-ράγοντας φλεγμονής και οξειδω-τικής διεργασίας [14]. Η αγγειο-τενσίνη ΙΙ συνδέεται με ειδικούςυποδοχείς της κυτταρικής επιφά-νειας. Στο καρδιαγγειακό σύστημαεντοπίζονται δύο ειδών υποδοχείςτης αγγειοτενσίνης ΙΙ: ΑΤ1 και ΑΤ2,με υπερίσχυση των πρώτων. Οιδύο αυτοί υποδοχείς δρουν αντα-γωνιστικά μεταξύ τους [15]. Ου-σιαστικά, η αγγειοτενσίνη II ασκείτη φλεγμονώδη και οξειδωτικήδράση της μέσω των ΑΤ1 υποδο-χέων [16,17]. Συγκεκριμένα, προ-

Οξειδωτικό Στρες και ΠαράγοντεςΚαρδιαγγειακού Κινδύνου

Νίκη Κατσίκη, Απόστολος Ι. Χατζητόλιος

Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,

ICAM-1 Ενδοκυττάριο μόριο προσκόλλησης-1(IntraCellular Adhesion Molecule-1)

VCAM-1 Μόριο προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1)

TNF-α Παράγοντας νέκρωσης του όγκου-α(Tumor Necrosis Factor-α)

MCP-1 Χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων-1(Monocyte Chemotactic Protein-1)

bFGF Βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών(basic Fibroblast Growth Factor)

PDGF Αιμοπεταλιακός αυξητικός παράγοντας(Platelet-Derived Growth Factor)

VEGF Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας(Vascular Endothelial Growth Factor)

TGF-β Μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας-β(Transforming Growth Factor-β)

NADPH oxidase Οξειδάση του φωσφορικού νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτιδίου

NF-κΒ Πυρηνικός παράγοντας κΒ(Nuclear Factor-κΒ)

PAI-1 Αναστολέας του ενεργοποιητή πλασμινογόνου(Plasminogen Activator Inhibitor-1)

PON 1 Παραοξονάση 1(ParaOxoNase 1)

AGEs Προϊόντα προχωρημένης γλυκοσυλίωσης(Advanced glycation end products)

Πίνακας συντμήσεων


11

καλεί: 1) υπερέκφραση διαφόρωνμορίων προσκόλλησης (P-σελε-κτίνη, E-σελεκτίνη, ICAM-1 καιVCAM-1) στα ενδοθηλιακά κύττα-ρα18,19 και ιντεγκρινών (β2, α4,αLβ2, α4β1, VLA-4 και LFA-1) σταλευκοκύτταρα [20], 2) υπερπαρα-γωγή φλεγμονωδών κυτοκινών (ιν-τερλευκίνη-6, ιντερλευκίνη-8, ιντερ-λευκίνη-1 και TNF-α) και χημειοκι-νών (MCP-1) από τα ενδοθηλιακά,τα λεία μυϊκά κύτταρα, τα μονο-κύτταρα και τα μακροφάγα [21-25], 3) ενεργοποίηση και συσσώ-ρευση αιμοπεταλίων και 4) υπε-ρέκφραση αυξητικών παραγόν-των, όπως bFGF, PDGF, VEGF καιTGF-β [26,27]. Συνεπώς, η αγγει-οτενσίνη II συμβάλλει στην προ-σέλκυση, προσκόλληση και διείσ-δυση των μονοκυττάρων στο αγ-γειακό τοίχωμα, στον πολλαπλα-σιασμό των αγγειακών κυττάρωνκαι στην ενεργοποίηση των αιμο-πεταλίων.

Παράλληλα, η αγγειοτενσίνη IIεπιδρά σε διάφορα μόρια ενδο-κυττάριων οδών μεταβίβασης τουσήματος, όπως φωσφολιπάση D,πρωτεϊνική κινάση C, πρωτεΐνηRac και πρωτεΐνη Src [28], καιπροάγει την παραγωγή ROS,μέσω διέγερσης της έκφρασης καιενεργοποίησης της NADPH οξει-δάσης 29]. Το επαγόμενο από τηναγγειοτενσίνη ΙΙ ΟΣ ενεργοποιείπροφλεγμονώδεις μεταγραφικούςπαράγοντες, όπως τον NF-κΒ, πουείναι ο κύριος ρυθμιστής της έκ-φρασης φλεγμονωδών γονιδίων[30] αλλά και την απόπτωση τωνενδοθηλιακών και των λείων μυϊ-κών κυττάρων [31]. Επομένως, ηαγγειοτενσίνη ΙΙ συμμετέχει σεόλα τα στάδια ανάπτυξης καιρήξης της αθηρωματικής πλάκας,εν μέρει μέσω παραγωγής ROS.Στο Σχήμα 1 παρουσιάζεται η συμ-

βολή της αγγειοτενσίνης ΙΙ στηνπαθογένεια και εξέλιξη της αθη-ροσκλήρωσης.

Κλινικές μελέτες σε υπερτασι-κούς ασθενείς υποστηρίζουν τηνπιθανή αντιοξειδωτική δράση τωναντιϋπερτασικών παραγόντων.[8,32,33] Συγκεκριμένα, η χορή-γηση αναστολέων του μετατρεπτι-κού ενζύμου της αγγειοτενσίνης II(αΜΕΑ) [34] ανταγωνιστών τωνΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτενσί-νης [35] β-αδρενεργικών αποκλει-στών [36] ή αποκλειστών τωνδιαύλων ασβεστίου [37] ελάττωσετα επίπεδα των ROS και αύξησε τηβιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ στονορό υπερτασικών ασθενών.

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ

Σε πολλές κλινικές μελέτες ασθε-νών με υπερλιπιδαιμία διαπιστώ-νεται η παρουσία ιδιαίτεραυψηλών επιπέδων ΟΣ, αλλά καιχαμηλών επιπέδων αντιοξειδωτι-κής ικανότητας στον ορό τωνασθενών [38-41]. Μάλιστα, τα επί-πεδα ολικής και χαμηλής πυκνότη-τας (LDL) χοληστερόλης παρου-σιάζουν θετική συσχέτιση με ταεπίπεδα ΟΣ και αρνητική συσχέ-τιση με τα επίπεδα αντιοξειδωτι-κών παραγόντων στον ορό υπερ-λιπιδαιμικών ασθενών [42].

H δυσλιπιδαιμία θεωρείται ότιπροκαλεί ΟΣ λόγω αύξησης τηςευαισθησίας των λιπιδίων στηνοξείδωση[43] μέσω ελάττωσηςείτε της αντιοξειδωτικής ικανότη-τας του οργανισμού[44] είτε τηςδραστικότητας της PON-1,45 ενόςενζύμου που προστατεύει τις λι-ποπρωτεΐνες χαμηλής και υψηλήςπυκνότητας (HDL) από την οξεί-δωση [46,47]. Παράλληλα, έχειδιαπιστωθεί ότι σε συνθήκες υπερ-

λιπιδαιμίας παρατηρούνται υψηλάεπίπεδα μορίων προσκόλλησηςστο πλάσμα και συγκεκριμένα τωνμορίων ICAM-1, VCAM-1 και Ε-σε-λεκτίνης [48,49], γεγονός πουαποδίδεται στη δράση των ROSπου υπερπαράγονται [50,51].

Πιο ειδικά, η LDL-χοληστερόληδιαδραματίζει κυρίαρχο ρόλο στηναθηρογένεση μέσω της οξειδωμέ-νης της μορφής (ox-LDL) που προ-κύπτει από την δράση των ROS.Συγκεκριμένα, τα μακροφάγα τουαγγειακού τοιχώματος προσλαμ-βάνουν τις ox-LDL και μετατρέ-πονται στα χαρακτηριστικά για τηναθηροσκλήρωση αφρώδη κύτ-ταρα, τα οποία συσσωρεύονταιστην υπενδοθηλιακή στιβάδα καιδημιουργούν τον λιπώδη πυρήνατης αθηρωματικής πλάκας [52].Ταυτόχρονα, οι ox-LDL διεγείρουντην παραγωγή χημειοτακτικών πα-ραγόντων, όπως την MCP-1,[53,54] προφλεγμονωδών κυτοκι-νών, όπως ιντερλευκίνη-8 [55,56]και ιντερφερόνη γ [57], αλλά καιλευκοτριενών58 από τα τοπικάενδο- θηλιακά, λεία μυϊκά κύτταρακαι μακροφάγα, με επακόλουθο τησυσσώρευση μονοκυττάρων καιλεμφοκυττάρων στην περιοχή [59].Τα μονοκύτταρα προσκολλώνταιστο ενδοθήλιο λόγω της προκα-λούμενης από τις ox-LDL έκφρα-σης ειδικών μορίων προσκόλ-λησης, τόσο από τα ίδια, όσο καιαπό τα ενδοθηλιακά κύτταρα[60,61], ενώ παράλληλα παγι-δεύονται στον υπενδοθηλιακό χώ-ρο καθώς οι ox-LDL αναστέλλουντην έκφραση του μορίου CCR2(υποδοχέα της MCP-1 πρωτεΐνης)της μεμβράνης τους [62]. Οι ox-LDL διεγείρουν επίσης τη μετανά-στευση των λείων μυϊκών κυτ-τάρων του μέσου χιτώνα προς τηνυπενδοθηλιακή στιβάδα και τονπολλαπλασιασμό των μακροφά-γων και λείων μυϊκών κυττάρωντου έσω χιτώνα [63]. Τα λεία μυϊκάκύτταρα συνθέτουν και απελευθε-ρώνουν υπενδοθηλιακά πρωτεΐνεςτης εξωκυττάριας ουσίας, όπωςκολλαγόνο τύπου IV, πρωτεογλυ-κάνες και ινική, σχηματίζοντας τηνινώδη κάψα που καλύπτει τον λι-πώδη πυρήνα των αφρωδών κυτ-τάρων και συμβάλλοντας με τοντρόπο αυτό στη δημιουργία τηςαθηρωματικής πλάκας. Επομένως,τo συνολικό αποτέλεσμα των δρά-σεων των ox-LDL είναι η εγκατά-σταση μιας χρόνιας ανθεκτικήςτοπικής φλεγμονής στο αγγειακό

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

12

τοίχωμα και ο σχηματισμός αθη-ρωματικής πλάκας. Επιπλέον όμως,οι ox-LDL διαδραματίζουν πρω-τεύοντα ρόλο και στη ρύθμιση τηςαπόπτωσης των κυττάρων του αγ-γειακού τοιχώματος, καθορίζον-τας έμμεσα τον πληθυσμό τωνκυττάρων στην αθηρωματική πλά-κα [64-66], ενώ συμβάλλουν καιστη λέπτυνση του προστατευτικούινώδους καλύμματος της αθηρω-ματικής πλάκας, καθιστώντας τηνευάλωτη σε ρήξη, καθώς ανα-στέλλουν την παραγωγή δομικώνμορίων του συνδετικού ιστούμέσω διέγερσης της απόπτωσηςτων λείων μυϊκών κυττάρων πουφυσιολογικά τα παράγουν καιπροάγουν την αποδόμησή τουςμέσω ενεργοποίησης ειδικών πρω-τεασών, των μεταλλοπρωτεϊνασών(MMPs) [67].

Η HDL-χοληστερόλη αποτελείσημαντικό προφυλακτικό παρά-γοντα έναντι της αθηροσκλήρω-σης και της καρδιαγγειακής νόσου[68] και τα υψηλά επίπεδά της στοπλάσμα συσχετίζονται αντιστρό-φως ανάλογα με την εμφάνισηαυτών των παθολογικών καταστά-σεων [69]. Συγκεκριμένα, η HDL-χοληστερόλη παρουσιάζει αντια-θηρογόνες, αντιφλεγμονώδεις καιαντιοξειδωτικές ιδιότητες, καθώςεκτός από την «ανάστροφη μετα-φορά χοληστερόλης» από τουςπεριφερικούς ιστούς στο ήπαρ καιτην επακόλουθη ελάττωση τηςσυγκέντρωσής της σε αυτούς,αναστέλλει την οξείδωση της LDL-χοληστερόλης και την φλεγμο-νώδη απάντηση [70,71]. Μάλιστα,οι αντιοξειδωτικές δράσεις τηςαποδίδονται στην ικανότητά τηςνα δεσμεύει ιόντα μετάλλων και νααποσπά ROS από τις οξειδωμένεςλιποπρωτεΐνες ή τις κυτταρικέςμεμβράνες, ενεργώντας ως μετα-φορέας, πλην της χοληστερόλης,και των ROS από τους περιφερι-κούς ιστούς στο ήπαρ [72-74]. Πα-ράλληλα, η HDL-χοληστερόλη πε-ριέχει την PON-1 και επομένωςσυμβάλλει έμμεσα στην προκα-λούμενη από το ένζυμο υδρόλυσητων οξειδωμένων λιπαρών οξέωνκαι στη μείωση των οξειδωμένωνλιπιδίων της LDL-χοληστερόλης[75], ενώ επίσης ελαττώνει την εν-δοκυττάρια παραγωγή ROS μέσωαναστολής της προκαλούμενηςαπό τον υποδοχέα του ενδοθηλια-κού αυξητικού παράγοντα οξείδω-σης της LDL-χοληστερόλης [76].

Χαρακτηριστικό είναι το γεγο-

νός ότι η χορήγηση υπολιπιδαιμι-κών παραγόντων (στατινών) σεασθενείς με υπερχοληστερολαιμίαπροκαλεί βελτίωση της ενδοθη-λιακής λειτουργίας μέσω διέγερ-σης της ενδοθηλιακής συνθετά-σης και επομένως αύξησης τηςβιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ [77-79],ελάττωση των επιπέδων ΟΣ μέσωαναστολής της δραστικότητας τηςNADPH οξειδάσης [80-84] και αύ-ξηση της δραστικότητας της PON-1 στον ορό [85]. Επιπλέον, οιστατίνες παρεμποδίζουν τον πολ-λαπλασιασμό των λείων μυϊκώνκυττάρων μέσω αναστολής τηςπρωτεΐνης Rho [79], επιβραδύνον-τας το σχηματισμό της αθηρωμα-τικής πλάκας. Ιδιαίτερα σημαντικήείναι η δράση τους και στη σταθε-ρότητα της πλάκας, καθώς περιο-ρίζουν τη συσσώρευση λιπιδίωνκαι μακροφάγων στις αθηροσκλη-ρωτικές περιοχές [86], αλλά καιαναστέλλουν την παραγωγή MMPs[87,88], συμβάλλοντας στην διατή-ρηση της ακεραιότητας της ινώ-δους κάψας.

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ

Και η παχυσαρκία συσχετίζεται μετην υπερπαραγωγή ROS και τηνπρόκληση οξειδωτικών βλαβώνστα λιπίδια, τις πρωτεΐνες και τοDNA [89,90]. Πλήθος κλινικών με-λετών πιστοποιεί την ύπαρξη αυ-ξημένων επιπέδων ΟΣ, χαμηλώνεπιπέδων αντιοξειδωτικών παρα-γόντων και χαμηλής ολικής αντιο-ξειδωτικής ικανότητας στον ορόυπέρβαρων και παχύσαρκων ατό-μων [91-94]. Ειδικότερα, όχι μόνοο δείκτης μάζας-σώματος, αλλάκαι η περίμετρος μέσης και ολόγος περιμέτρου μέσης προς πε-ρίμετρο ισχίων παρουσιάζουν θε-τική συσχέτιση με τα επίπεδαορού των οξειδωμένων λιποπρω-τεϊνών χαμηλής πυκνότητας καιαρνητική συσχέτιση με τα επίπεδααντιοξειδωτικών παραγόντων, ό-πως η γλουταθειόνη των ερυθρο-κυττάρων και η βιταμίνη C [95-98].Φαίνεται λοιπόν ότι η κεντρική (αν-δροειδής) παχυσαρκία είναι αυτήπου συμβάλλει περισσότερο στηνπρόκληση οξειδωτικού στρες [99].

Η υπερπαραγωγή ROS στα πα-χύσαρκα άτομα οφείλεται τόσοστην υπερβολική πρόσληψη τρο-φής, όσο και στην αύξηση του λι-πώδους ιστού [100]. Η πρόσληψηκαι το είδος της τροφής αποτελεί

σημαντικό ερέθισμα για την παρα-γωγή ROS, γεγονός που πιστοποι-είται από την αύξηση των επι-πέδων ΟΣ και την ελάττωση τωνεπιπέδων αντιοξειδωτικής ικανότη-τας που παρατηρούνται μεταγευ-ματικά [101]. Τα ελεύθερα λι- παράοξέα εξάλλου διεγείρουν τη σύν-θεση διακυλγλυκερόλης και τηνενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κι-νάσης C στο μυϊκό ιστό [102], μεαποτέλεσμα την αυξημένη παρα-γωγή ROS και την πρόκληση ΟΣ[103].

Όσον αφορά τη συμμετοχήτου λιπώδους ιστού στην παρα-γωγή ROS, στα λιποκύτταρα πα-χύσαρκων ατόμων παρατηρείταιυπερπαραγωγή Η2Ο2 μέσω αυξη-μένης έκφρασης της NADPH οξει-δάσης [92], ενώ παράλληλα έχειδιαπιστωθεί και διείσδυση μακρο-φάγων εντός του λιπώδους ιστού[104,105]. Οι ενδοκυττάρια παρα-γόμενες ROS διεγείρουν με τησειρά τους τη σύνθεση τηςNADPH οξειδάσης και της MCP-1,διατηρώντας ένα συνεχή κύκλοπαραγωγής οξειδωτικών μορίωνκαι διείσδυσης μακροφάγων. Η«οξειδωτική επίθεση» που δέχον-ται τα λιπώδη κύτταρα με αυτόντον τρόπο προκαλεί αφενός δια-ταραχή της παραγωγής των λιπο-κυτοκινών (λεπτίνη, αδιπονεκτίνη,ρεζιστίνη, TNF-α και PAI-1) καιαφετέρου, μέσω της απελευθέρω-σης των ROS στη κυκλοφορία, αν-τίσταση στην ινσουλίνη στουςσκελετικούς μυς, διαταραχή τηςέκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτ-ταρα του παγκρέατος και αγγει-ακές επιπλοκές του συστηματικούΟΣ, όπως αθηροσκλήρωση, αγγει-οσύσπαση και υπέρταση [92].

Αξίζει να σημειωθεί ότι στηνπαχυσαρκία παρατηρείται επίσηςδιέγερση του συστήματος ρενί-νης-αγγειοτενσίνης[106] και επο-μένως αυξημένη παραγωγή αγ-γειοτενσίνης ΙΙ, η οποία όπως προ-αναφέρθηκε ενεργοποιεί τηνNADPH οξειδάση και προκαλείυπερπαραγωγή Ο2- [23].

Εξάλλου, η παχυσαρκία σχετί-ζεται με την πρόκληση αντίστασηςστην ινσουλίνη 107, για την οποίαείναι γνωστό ότι μπορεί να προ-κληθεί από τις ROS μέσω παρεμ-πόδισης της κυτταρικής πρόσ-ληψης της γλυκόζης και της ενδο-κυττάριας σηματοδοτικής οδούτης ινσουλίνης [108-109]. ΣτοΣχήμα 2 παρουσιάζεται η συμ-βολή του προκαλούμενου από την


13

παχυσαρκία ΟΣ στην παθογένειατης αντίστασης στην ινσουλίνη.Αλλά και η ίδια η ινσουλίνη διεγεί-ρει την παραγωγή Η2Ο2 από τα λι-πώδη κύτταρα, εγκαθιστώνταςένα φαύλο κύκλο ΟΣ και αντίστα-σης στην ινσουλίνη [110].

Η απώλεια βάρους με υποθερ-μιδική δίαιτα προκαλεί σημαντικήμείωση των επιπέδων ΟΣ και αύ-ξηση της αντιοξειδωτικής ικανότη-τας στον ορό παχύσαρκων ατό-μων [111-114]. Εκτός από τηνελάττωση του λιπώδους ιστού, η«αντιοξειδωτική» δράση της δίαι-τας μπορεί να αποδοθεί στην προ-καλούμενη επιβράδυνση του μετα-βολισμού και στη μείωση των επι-πέδων των θυρεοειδικών ορμονώνστον ορό, με αποτέλεσμα τον πε-ριορισμό της δραστικότητας τηςNADPH οξειδάσης των μονοκυτ-τάρων και των πολυμορφοπύρη-νων λευκοκυττάρων [89,115].

Ευεργετικά δρα και η πλούσιασε φρούτα και λαχανικά διατροφή[116], καθώς και η λήψη αντιοξει-δωτικών βιταμινών [117,118].

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣΚΑΙ ΚΑΠΝΙΣΜΑ

Το κάπνισμα ενοχοποιείται για τηνπαραγωγή ROS [119,120]. Οι κα-πνιστές παρουσιάζουν ιδιαίτεραυψηλά επίπεδα ΟΣ και χαμηλήολική αντιοξειδωτική ικανότηταορού [121-123]. Μάλιστα, έχει δια-πιστωθεί ότι η διάρκεια του καπνί-σματος και ο ημερήσιος αριθμόςτσιγάρων που καπνίζονται παρου-σιάζουν θετική συσχέτιση με ταεπίπεδα ΟΣ και αρνητική με τα επί-πεδα αντιοξειδωτικής ικανότητας[124]. Η συγκέντρωση διάφο- ρωναντιοξειδωτικών παραγόντων (ασ-κορβικό οξύ, α-τοκοφερόλη, αναχ-θείσα γλουταθειόνη και ερυθρο-κυτταρική δισμουτάση του υπερο-ξειδίου) είναι χαρακτηριστικά χα-μηλή στους καπνιστές [125-127],όπως και η δραστηριότητα τηςPON1 [128].

Στους παθητικούς καπνιστέςδιαπιστώνονται επίσης αυξημέναεπίπεδα ΟΣ και χαμηλά επίπεδααντιοξειδωτικών παραγόντων [129],

τα οποία μετά από συχνή έκθεσηστον καπνό του τσιγάρου φτάνουντα επίπεδα των καπνιστών [130].

Τα υψηλά επίπεδα ΟΣ στουςκαπνιστές οφείλονται στα πολλάκαι σταθερά οξειδωτικά συστατικάπου περιέχει ο καπνός του τσιγά-ρου [131], τα οποία προκαλούνοξείδωση των λιπιδίων [132,133],των πρωτεϊνών [134] και του DNA,[135] ενεργοποιούν την πρωτεΐνηAP-1 [136] και διεγείρουν την έκ-κριση ιντερλευκίνης-8 από τα μο-νοκύτταρα και τα μακροφάγα[137], με αποτέλεσμα την εγκατά-σταση ενός φαύλου κύκλου οξει-δωτικής και φλεγμονώδους διατα-ραχής [138]. Αλλά και τοπικοί αι-μοδυναμικοί παράγοντες, όπως οιδιατμητικές δυνάμεις (shearstress), διεγείρουν την έκφρασητης NADPH οξειδάσης και επομέ-νως την παραγωγή Ο2- από τα εν-δοθηλιακά κύτταρα του πνεύ-μονα [139]. Τα βλαπτικά συστα-τικά του καπνού ενοχοποιούνταικαι για την ελάττωση των επιπέ-δων των αντιοξειδωτικών ουσιών,όπως της α- και γ-τοκοφερόλης,του ασκορβικού οξέος και των κα-ροτενοειδών [140]. Ειδικότερα,όσον αφο- ρά τις τοκοφερόλες, οκαπνός του τσιγάρου αναστέλλειτο μεταβολισμό μέσω του P450κυτοχρώματος της α-τοκοφερό-λης και διε- γείρει τη νιτροσυ-λίωση της γ-τοκοφερόλης [141,142].

Η διακοπή του καπνίσματοςαποκαθιστά σταδιακά την ισορρο-πία στο οξειδωτικό-αντιοξειδωτικόσύστημα του οργανισμού [124,143,144]. Ωστόσο τυχόν επανέ-ναρξη του καπνίσματος επαναφέ-ρει γρήγορα την αρχική διατα-ραχή στα επίπεδα ΟΣ και αντιοξει-δωτικής ικανότητας [145].

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Τέλος, και οι ασθενείς με σακχα-ρώδη διαβήτη είτε τύπου 1 είτετύπου 2 παρουσιάζουν αυξημέναεπίπεδα ΟΣ και μειωμένη αντιοξει-δωτική ικανότητα [146-148]. Μάλι-στα έχει διαπιστωθεί ότι τα επί-πεδα ΟΣ είναι ήδη υψηλά σταάτομα με διαταραγμένη ανοχή στηγλυκόζη [149,150] και ότι όσο με-γαλύτερη είναι η χρονική διάρκειατης νόσου και πιο ανεπαρκής ογλυκαιμικός έλεγχος, τόσο πιο αυ-ξημένο είναι το ΟΣ [151,152].

Τα υψηλά επίπεδα ΟΣ που πα-

Σχήμα 2. Συμβολή του προκαλούμενου από την παχυσαρκία οξειδωτικού στρεςστην παθογένεια της αντίστασης στην ινσουλίνη. (Dandona P, Aljada A, Chau-dhuri A, Mohanty P, Garg R. Metabolic syndrome: a comprehensive perspectivebased on interactions between obesity, diabetes and inflammation. Circullation2005;11:1448-54)

ROS: δραστικές μορφές οξυγόνου, p47: υποομάδα της NA(P)H οξειδάσης, NF-κB: πυρηνικός παράγοντας κΒ, AP-1: ενεργοποιητική πρωτεΐνη-1, MMPS: με-ταλλοπρωτεϊνάσες, Egr-1: μεταγραφικός παράγοντας early growth responsegene-1, TF: ιστικός παράγοντας, PAI-1: αναστολέας του ιστικού ενεργοποιητήπλασμινογόνου, IRS-1: υπόστρωμα υποδοχέα ινσουλίνης

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

14

ρατηρούνται στο σακχαρώδη δια-βήτη οφείλονται στην υπερ- γλυ-καιμία, η οποία διεγείρει τηνπαραγωγή Ο2- [153,154] και τηνέκφραση ΝFκΒ [155]. Είναι γνω-στό ότι η γλυκόζη διέρχεται τημεμβράνη των ενδοθηλιακών κυτ-τάρων με έναν ανεξάρτητο απότην ινσουλίνη μηχανισμό διευκο-λυνόμενης διάχυσης μέσω τουεπιφανειακού υποδοχέα GLUT1.Σε συνθήκες υπεργλυκαιμίας, ηυψηλή ενδοκυττάρια συγκέντρω-ση της γλυκόζης προκαλεί, μέσωτου μεταβολικού δρόμου της γλυ-κόλυσης, υπερπαραγωγή πυρου-βικού οξέος, το οποίο εισέρχεταιστα μιτοχόνδρια και συνδέεται μετο σύμπλεγμα ΙΙ της αναπνευστι-κής αλύσου, θέτοντάς την σε λει-τουργία. Καθώς η μιτοχονδριακήαναπνοή αποτελεί μια από τις κυ-ριότερες ενδοκυττάριες πηγές Ο2,η συνεχής ενεργοποίησή της απότο υπερπαραγόμενο πυρουβικόοξύ οδηγεί σε υπερπαραγωγή Ο2-και επομένως υψηλά επίπεδα ΟΣστον οργανισμό.[156] Πρόσφαταδιαπιστώθηκε ότι και η παροδικήυπεργλυκαιμία, όπως η μεταγευ-ματική, συμβάλλει σημαντικά στηνπρόκληση ΟΣ [157,158], ίσως μά-λιστα περισσότερο από τη χρόνιαυπεργλυκαιμία [159].

Εξάλλου, καθώς σε συνθήκεςΟΣ διεγείρεται η έκφραση τουυποδοχέα GLUT1 [160] και ενερ-γοποιείται η NADPH οξειδάση[161], εγκαθίσταται ένας φαύλοςκύκλος ενδοκυττάριας υπεργλυ-καιμίας και υπερπαραγωγής ROS.

Τα AGEs, τα οποία προέρχον-ται από μετα-μεταφραστικές τρο-ποποιήσεις κυτταρικών πρωτεϊ-νών, ενοχοποιούνται επίσης γιατην παραγωγή ROS [157]. Ειδικό-τερα, όταν τα AGEs συνδεθούν μετους κυτταρικούς υποδοχείς τους(RAGEs), ενεργοποιούν τη NADPHοξειδάση [162] και ελαττώνουν ταεπίπεδα της αναχθείσας γλουτα-θειόνης.

Οι παραγόμενες με τους ανω-τέρω μηχανισμούς (υπεργλυκαιμίακαι AGEs) ROS προκαλούν αντί-σταση στην ινσουλίνη [164] καιδυσλειτουργία των β-κυττάρωντου παγκρέατος [165], συμβάλ-λοντας άμεσα στην εξέλιξη τουσακχαρώδη διαβήτη [166,167].αλλά και στην πρόκληση των ποι-κίλων επιπλοκών του [168,169].

Ειδικότερα, οι ROS ενεργο-ποιούν διάφορες κινάσες, όπως c-Jun, p38, IκB και ERK [160], οι

οποίες επιδρούν ανασταλτικάστην ενδοκυττάρια οδό σηματοδό-τησης της ινσουλίνης. Συγκεκρι-μένα φωσφορυλιώνουν τις θέσειςσερίνης/θρεονίνης των μεμβρανι-κών υποστρωμάτων του υποδοχέατης ινσουλίνης (IRS-1 και IRS-2)[102], παρεμποδίζοντας με αυτόντον τρόπο τη μετακίνηση του υπο-δοχέα GLUT4 στην κυτταρική επι-φάνεια [170] και καθιστώνταςαδύνατη την είσοδο της γλυκόζηςστα κύτταρα του μυικού και λιπώ-δους ιστού [171].

Στα β-κύτταρα του παγκρέα-τος, το ΟΣ μέσω ενεργοποίησηςτης c-Jun κινάσης αναστέλλει τησύνθεση [172] και έκκριση της ιν-σουλίνης [173], ενώ ταυτόχροναδιεγείρει την απόπτωσή τους[105,170]. Μάλιστα, διαπιστώθηκεότι η προσθήκη αντιοξειδωτικώνουσιών σε καλλιέργεια παγκρεατι-κών κυττάρων αυξάνει την έκ-φραση του mRNA της ινσουλίνηςκαι επομένως την ενδοκυττάριασυγκέντρωσή της, ενώ παράλληλα

αναστέλλει το μηχανισμό της από-πτωσης [174,175].

Ιδιαίτερα σημαντικός φαίνεταινα είναι ο ρόλος του ΟΣ και στηνπαθογένεια των διαβητικών επι-πλοκών. Χαρακτηριστικό είναι τογεγονός ότι σε μερικές προοπτικέςμελέτες τα επίπεδα ΟΣ συσχετίζον-ται θετικά με τον καρδιαγγειακό κίν-δυνο [176,177] και την εμφάνισημικρο- και μακροαγγειακών επιπλο-κών στους διαβητικούς [178]. Ταμεσαγγειακά κύτ ταρα του σπειρά-ματος, τα περικύτταρα του αμφι-βληστροειδούς και τα νευρογλοι-ακά κύτταρα διαβητικών ασθενώνυφίστανται υπό την επίδραση τωνROS οξειδωτικές μεταβολές, οιοποίες προκαλούν τη δυσλειτουρ-γία τους και την εμφάνιση διαβητι-κής νεφροπάθειας, αμφιβληστροει-δοπάθειας και νευροπάθειας αντί-στοιχα [179-181].

Ωστόσο, το κύριο χαρακτηρι-στικό των μικρο- και μακροαγγει-ακών διαβητικών επιπλοκών είναιη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία,

Σχήμα 3. Συμβολή του προκαλούμενου από την υπεργλυκαιμία οξειδωτικούστρες στην παθογένεια των διαβητικών επιπλοκών. (Ceriello A. New insights onoxidative stress and diabetic complications may lead to a «causal» antioxidanttherapy. Diabetes Care 2003; 26: 1589-96)

AGEs: τελικά προϊόντα ενζυμικής γλυκοσυλίωσης, Ο2-: ανιόν του υπεροξειδίου,ΝΟ: μονοξείδιο του αζώτου, iNOS: επαγώγιμη συνθετάση του μονοξειδίου,eNOS: ενδοθηλιακή συνθετάση του μονοξειδίου, PKC: πρωτεϊνική κινάση C, NF-κB: πυρηνικός παράγοντας κΒ, PARP: πολύ-(ADP)-ριβοζο- πολυμεράση, NAD:νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο


15

[182] η οποία αποδίδεται στηδράση των ROS [52]. Συγκεκρι-μένα, το ΟΣ αφενός καταναλώνειτο αγγειοπροστατευτικό ΝΟ μέσωτης αντίδρασης σχηματισμού τουπεροξυνιτρίτη [183], αφετέρουπροκαλεί θραύσεις στο πυρηνικόDNA, οι οποίες ενεργοποιούν τηνπολύ-ADP-ριβοζοπολυμεράση, μεαποτέλεσμα την επιβράδυνση τηςγλυκόλυσης, της μιτοχονδριακήςαναπνοής και της ενδοκυττάριαςπαραγωγής ATP. Με αυτόν τοντρόπο προκαλείται δυσλειτουργίακαι απόπτωση των ενδοθηλιακώνκυττάρων [184].

Ουσιαστικά, οι ROS ενεργο-ποιούν όλες τις ενδοκυττάριεςοδούς σηματοδότησης που συμ-βάλλουν στην πρόκληση των δια-βητικών επιπλοκών, δηλαδή τηνοδό των πολυολών, της πρωτεϊνι-κής κινάσης C, της εξοζαμίνης καιτου NF-κΒ [185]. Στο Σχήμα 3 πα-ρουσιάζεται η δράση του προκα-

λούμενου από την υπεργλυκαιμίαΟΣ στην παθογένεια των διαβητι-κών επιπλοκών.

Ενδιαφέρον είναι το γεγονόςότι όλα τα θεραπευτικά μέτρα αν-τιμετώπισης του σακχαρώδη δια-βήτη παρουσιάζουν και αντιο-ξειδωτική δράση. Συγκεκριμένα,τόσο ο συνδυασμός δίαιτας καισωματικής άσκησης [186], όσο καιοι διάφοροι υπογλυκαιμικοί φαρ-μακευτικοί παράγοντες, όπως οισουλφονυλουρίες [187], η μετ-φορμίνη [188], οι θειαζολιδινεδιό-νες [189], οι μεγλιτιδίνες [190] καιη ινσουλίνη [191], ελαττώνουν ταεπίπεδα ΟΣ ή/και αυξάνουν τηναντιοξειδωτική ικανότητα του ορ-γανισμού. Μάλιστα, παρατηρή-θηκε ότι και η χορήγηση αντιο-ξειδωτικών ουσιών, όπως α-τοκο-φερόλης, ασκορβικού οξέος ή β-καροτένιου, βελτιώνει το γλυ-καιμικό έλεγχο και την ευαισθησίαστην ινσουλίνη [192,193], αλλά και

προστατεύει από την εμφάνισηδιαβητικών επιπλοκών, όπως νε-φροπάθειας [194].

Παράλληλα, η ινσουλίνη απο-τελεί και αντιαποπτωτικό παρά-γοντα των ενδοθηλιακών κυττά-ρων [195], των λείων μυϊκών κυτ-τάρων [196] και των μονοκυττά-ρων [197], μέσω ενεργοποίησηςτης οδού της κινάσης της φωσφα-τιδυλοϊνοσιτόλης 3 και της πρω-τεϊνικής κινάσης Β [198]. Επομέ-νως, δρα αγγειοπροστατευτικά καιμέσω της σταθερότητας των αθη-ρωματικών πλακών [199].

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Τόσο η συχνή συνύπαρξη ΠΚΚ καιη κατά συνέπεια ανάγκη εκτίμη-σης του συνολικού κινδύνου [200-203], όσο και τα θεαματικά αποτε-λέσματα μεγάλων κλινικών μελε-τών (HPS και STENO-2) με συνο-λική βελτίωση της πρόγνωσης τωνασθενών μετά από φαρμακευτικήπροληπτική παρέμβαση έναντι πε-ρισσοτέρων παραγόντων κινδύνου[203,204], επισημαίνουν την ανά-γκη αναγνώρισης κοινών παθογε-νετικών καταβολών των διαφόρωνΠΚΚ και την εξεύρεση όσο το δυ-νατόν πρωϊμότερων διαγνωστικώνκαι προγνωστικών δεικτών τηςκαρδιαγγειακής νόσου.

Εξάλλου, με βάση τα όσα εξε-τέθησαν παραπάνω, γίνεται αντι-ληπτή η καίρια συμβολή του ΟΣστους μοριακούς μηχανισμούςδράσης των κυριότερων ΠΚΚ(Σχήμα 4), γεγονός που ενισχύειτον κυρίαρχο ρόλο που κατέχειστην παθογένεση και εξέλιξη τηςαθηροσκλήρωσης, η οποία καιαποτελεί τον κοινό παρανομαστήτης καρδιαγγειακής νόσου, ανε-ξάρτητα από τις επιμέρους εκδη-λώσεις της [205].

Σχήμα 4. Συμβολή του οξειδωτικού στρες στη ρύθμιση των μοριακών μηχανι-σμών δράσης των κυριότερων καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. (KunschC, Medford RM. Oxidative stress as a regulator of gene expression in the vascu-lature. Circ Res 1999; 85: 753-66)


1. Napoli C, de Nigris F, Palinski W. Multi-ple role of reactive oxygen species inthe arterial wall. J Cell Biochem 2001;82: 674-82.

2. Morrow JD. Quantification of isoprosta-nes as indices of oxidant stress andthe risk of atherosclerosis in humans.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25: 279-86.

3. Sharma SB, Dwivedi S, Kumar N, Pra-bhu KM, Madan N. Studies on oxida-tive stress, serum iron and iron bindingcapacity in subjects prone to the riskof coronary artery disease. IndianHeart J 2000; 52: 583-6.

4. Grattagliano I, Palmieri VO, PortincasaP, Moschetta A, Palasciano G. Oxida-tive stress-induced risk factors asso-ciated with the metabolic syndrome: aunifying hypothesis. J Nutr Biochem2008; 19: 491-504.

5. Vassalle C, Petrozzi L, Botto N, Andre-assi MG, Zucchelli GC. Oxidativestress and its association with coro-nary artery disease and different athe-rogenic risk factors. J Intern Med 2004;256: 308-15.

6. Kumar KV, Das UN. Are free radicalsinvolved in the pathobiology of humanessential hypertension? Free RadicRes Commun 1993; 19: 59-66.

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

16

7. Lacy F, Kailasam MT, O'Connor DT,Schmid-Schonbein GW, Parmer RJ.Plasma hydrogen peroxide productionin human essential hypertension: roleof heredity, gender and ethnicity. Hy-pertension 2000; 36: 878-84.

8. Touyz RM. Reactive oxygen species,vascular oxidative stress, and redox si-gnalling in hypertension: what is theclinical significance? Hypertension2004; 44: 248-52.

9. Russo C, Olivieri O, Girelli D, et al. An-tioxidant status and lipid peroxidationin patietns with essential hypertension.J Hypertens 1998; 16: 1267-71.

10. Pedro-Botet J, Covas MI, Martin S, Ru-bies-Prat J. Decreased endogenousantioxidant enzymatic status in essen-tial hypertension. J Hum Hypertens2000; 14: 343-5.

11. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D, etal. Different effect of antihypertensivedrugs on conduit artery endothelialfunction. Hypertension 2003; 41: 1281-6.

12. Lip GY, Edmunds E, Nuttall SL, Lan-dray MJ, Blann AD, Beevers DG. Oxi-dative stress in malignant andnon-malignant phase hypertension. JHum Hypertens 2002; 16: 333-6.

13. Lee VM, Quinn PA, Jennings SC, NgLL. Neutrophil activation and produc-tion of reactive oxygen species in pre-eclampsia. J Hypertens 2003; 21:395-402.

14. Cheng ZJ, Vapaatalo H, Mervaala E.Angiotensin II and vascular inflamma-tion. Med Sci Monit 2005; 11: RA194-205.

15. De Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, etal. International union of pharmaco-logy.XXIII. The angiotensin II receptors.Pharmacol Rev 2000; 52: 415-72.

16. Griendling KK, Ushio-Fukai M. Reac-tive oxygen species as mediators ofangiotensin II signalling. Regul Pept2000; 91: 21-7.

17. Romero JC, Reckelhoff JF: State-of-the-Art lecture. Role of angiotensin andoxidative stress in essential hyperten-sion. Hypertension 1999; 34: 943-9.

18. Piqueras L, Kubes P, Alvarez A, et al.Angiotensin II induces leukocyte endo-thelial cell interactions in vivo via AT(1)and AT(2) receptor-mediated P-selec-tin upregulation. Circulation 2000; 102:2118-23.

19. Prasad A, Koh KK, Schenke WH, et al.Role of angiotensin II type 1 receptorin the regulation of cellular adhesionmolecules in atherosclerosis. Am HeartJ 2001; 142: 248-53.

20. Alvarez A, Cerda-Nicolas M, Naim AbuNY, et al. Direct evidence of leukocyteadhesion in arterioles by angiotensinII. Blood 2004; 104: 402-8.

21. Ni W, Kitamoto S, Ishibashi, et al. Mo-nocyte chemoattractant protein-1 is anessential inflammatory mediator in an-giotensin II-induced progression ofestablished atherosclerosis in hyperch-olesterolemic mice. Arterioscler Th-romb Vasc Biol 2004; 24: 534-9.

22. Schieffer B, Schieffer E, Hilfiker-KleinerD, et al. Expression of angiotensin IIand interleukin 6 in human coronaryatherosclerotic plaques: potential impli-cations for inflammation and plaque in-stability. Circulation 2000; 101: 1372-8.

23. Brasier AR, Recinos A III, Eledrisi MS.Vascular inflammation and the renin-angiotensin system. Arterioscler Th-romb Vasc Biol 2002; 22: 1257-66.

24. Nomura S, Shouzu A, Omoto S, et al.Effects of losartan and simvastatin onmonocyte-derived microparticles in hy-pertensive patients with and withouttype 2 diabetes mellitus. Clin Appl Th-romb Hemost 2004; 10: 133-41.

25. Lopez-Farre A, Sanchez DM, MontonM, et al. Angiotensin II AT(1) receptorantagonists and platelet activation. Ne-phrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl.1): 45-9.

26. Wolf G, Wenzel UO. Angiotensin II andCell Cycle Regulation. Hypertension2004; 43: 693-8.

27. Cottone S, Vadala A, Vell MC, et al.Changes of plasma endothelin andgrowth factor levels, and of left ventri-cular mass, after chronic AT1-receptorblockade in human hypertension. Am JHypertens 1998; 11: 548-53.

28. Seshiah PN, Weber DS, Rocic P, et al.Angiotensin II stimulation of NAD(P)Hoxidase activity: upstream mediators.Circ Res 2002; 91: 406-13.

29. Rueckschloss U, Quinn MT, Holtz J,Morawietz H. Dose-dependent regula-tion of NAD(P)H oxidase expression byangiotensin II in human endothelialcells. Protective effect of angiotensin IItype I receptor blockade in patientswith coronary artery disease. Arterio-scler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1845-51.

30. Costanzo A, Moretti F, Burgio VL, et al.Endothelial activation by angiotensin IIthrough NFkappaB and p38 pathways:Involvement of NFkappaB-inducible ki-nase (NIK), free oxygen radicals, andselective inhibition by aspirin. J CellPhysiol 2003; 195: 402-10.

31. Werner N, Nickenig G. AT1 receptorsin atherosclerosis: biological effects in-cluding growth, angiogenesis andapoptosis. Eur Heart J Supplements2003; 5 (Suppl A): A9-A13.

32. Flammer AJ, Hermann F, Wiesli P, etal. Effects of losartan, compared withatenolol, on endothelial function andoxidative stress in patients with type 2diabetes and hypertension. J Hyper-tens 2007; 25: 785-91.

33. Dohi Y, Ohashi M, Sugiyama M, Ta-kase H, Sato K, Ueda R. Candesartanreduces oxidative stress and inflamma-tion in patients with essential hyperten-sion. Hypertens Res 2003; 26: 691-7.

34. Ruschitzka F, Noll G, Luscher TF. An-giotensin converting enzyme inhibitorsand vascular protection in hyperten-sion. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34Suppl 1: S3-S12.

35. Yoshida J, Yamamoto K, Mano T, et al.AT1 receptor blocker added to ACEinhibitor provides benefits at advancedstage of hypertensive diastolic heartfailure. Hypertension 2004; 43: 686-91.

36. Fratta Pasini A, Garbin U, Nava MC, etal. Nebivolol decreases oxidativestress in essential hypertensive pa-tients and increases nitric oxide by re-ducing its oxidative inactivation. JHypertens 2005; 23: 589-96.

37. Godfraind T. Antioxidant effects andthe therapeutic mode of action of cal-cium channel blockers in hypertension

and atherosclerosis. Philos Trans RSoc Lond B Biol Sci 2005; 360: 2259-72.

38. Ferroni P, Basili S, Falco A, Davi G.Oxidant stress and platelet activationin hypercholesterolemia. AntioxidRedox Signal 2004; 6: 747-56.

39. Yoshino G, Hirano T, Kazumi T, Take-moto M, Ohashi N. Fluvastatin increa-ses LDL particle size and reducesoxidative stress in patients with hyperli-pidemia. J Atheroscler Thromb 2003;10: 343-7.

40. Lankin VZ, Lisina MO, ArzamastsevaNE et al. Oxidative stress in atheroscle-rosis and diabetes. Bull Exp Biol Med2005; 140: 41-3.

41. Shin MJ, Park E, Lee JH, Chung N. Re-lationship between insulin resistanceand lipid peroxidation and antioxidantvitamins in hypercholesterolemic pa-tients. Ann Nutr Metab 2006; 50: 115-20.

42. Moriel P, Plavnik FL, Zanella MT, Ber-tolami MC, Abdalla DS. Lipid peroxida-tion and antioxidants in hyperlipidemiaand hypertension. Biol Res 2000; 33:105-12.

43. Mills DE, Murthy M, Galey WR. Dietaryfatty acids, membrane transport andoxidative sensitivity in human erythro-cytes. Lipids 1995; 30: 657-66.

44. Accinni R, Rosina M, Bamonti F et al.Effects of combined dietary supple-mentation on oxidative and inflamma-tory status in dyslipidemic subjects.Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006; 16:121-7.

45. Mackness ΜΙ, Durrington PN, Ayup A,Mackness B. Low serum paraoxonase:a risk factor for atherosclerotic dise-ase. Curr Opp Lipidol 1999; 119/120:389-97.

46. Mackness B, Mackness MI, Arrol S,Turkie W, Durrington PN. Effect of thehuman serum paraoxonase 55 and192 genetic polymorphisms on theprotection by high density lipoproteinagainst low density lipoprotein oxida-tive modification. FEBS Lett 1998; 423:57-60.

47. Karakaya A, Ibis S, Kural T, Kose SK,Karakaya AE. Serum paraoxonase acti-vity and phenotype distribution in Tur-kish subjects with coronary heartdisease and its relationship to serum li-pids and lipoproteins. Chem Biol Inte-ract 1999; 118: 193-200.

48. Kowalski J, Okopien B, Madej A et al.Levels of sICAM-1, sVCAM-1 and MCP-1 in patients with hyperlipoproteinemiaIIa and IIb. Int J Clin Pharmacol Ther2001; 39: 48-52.

49. Sampietro T, Tuoni M, Ferdeghini M etal. Plasma cholesterol regulates solu-ble cell adhesion molecule expressionin familial hypercholesterolemia. Circu-lation 1997; 96: 1381-5.

50. Ceriello A, Quagliaro L, Piconi L et al.Effect of postprandial hypertriglyceri-demia and hyperglycemia on circula-ting adhesion molecules and oxidativestress generation and the possible roleof simvastatin treatment. Diabetes2004; 53: 701-10.

51. Nappo F, Esposito K, Cioffi M et al. Po-stprandial endothelial activation inhealthy subjects and in type 2 diabeticpatients: role of fat and carbohydrate


17

meals. J AM Coll Cardiol 2002; 39:1145-50.

52. Boullier A, Bird DA, Chang MK, et al.Scavenger receptors, oxidized LDLand atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci2001; 947: 214-22.

53. Gu L, Tseng SC, Rollins BJ. Monocytechemoattractant protein-1. Chem Im-munol 1999; 72: 7-29.

54. Miller YI, Viriyakosol S, Worrall DS, Bo-ullier A, Butler S, Witztum JL. Toll-likereceptor 4-dependent and -indepen-dent cytokine secretion induced by mi-nimally oxidized low-densitylipoprotein in macrophages. Arterio-scler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 1213-9.

55. Lee H, Shi W, Tontonoz P, et al. Rolefor peroxisome proliferators-activatedreceptor alpha in oxidized phospholi-pid-induced synthesis of monocyte ch-emotactic protein-1 and interleukin-8by endothelial cells. Circ Res 2000; 87:516-21.

56. Walton KA, Hsieh X, Gharavi N, et al.Receptors involved in the oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine-mediated synthesisof interleukin-8. A role for Toll-like rece-ptor 4 and a glycosylphosphatidylino-sitol-anchored protein. J Biol Chem2003; 278: 29661-6.

57. Mach F, Sauty A, Iarossi AS, et al. Dif-ferential expression of three T lympho-cyte-activating CXC chemokines byhuman atheroma-associated cells. JClin Invest 1999; 104: 1041-50.

58. Aiello RJ, Bourassa PA, Lindsey S,Weng W, Freeman A, Showell HJ. Leu-kotriene B4 receptor antagonism redu-ces monocytic foam cells in mice.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22: 443-9.

59. Quehenberger O. Thematic review se-ries: the immune system and athero-genesis. Molecular mechanismsregulating monocyte recruitment inatherosclerosis. J Lipid Res 2005; 46:1582-90.

60. Krieglstein CF, Granger DN. Adhesionmolecules and their role in vascular di-sease. Am J Hypertens 2001; 14: 44S-54S.

61. Kokura S, Wolf RE, Yoshikawa T,Granger DN, Aw TY. Molecular mecha-nisms of neutrophil-endothelial celladhesion induced by redox imbalance.Circ Res 1999; 84: 516-24.

62. Han KH, Chang MK, Boullier A, et al.Oxidized LDL reduces monocyteCCR2 expression through pathwaysinvolving peroxisome proliferators-acti-vated receptor γ. J Cin Invest 2000;106: 793-802.

63. Griendling KK, Sorescu D, LassegueB, Ushio-Fukai M. Modulation of pro-tein kinase activity and gene expres-sion by reactive oxygen species andtheir role in vascular physiology andpathophysiology. Arterioscler ThrombVasc Biol 2000; 20: 2175-83.

64. Kockx MM, Herman AG. Apoptosis inatherosclerosis: beneficial or detrimen-tal? Cardiovasc Res 2000; 45: 736-46.

65. Irani K. Oxidant signaling in vascularcell growth, death and survival. A re-view of the roles of reactive oxygenspecies in smooth muscle and endoth-

elial cell mitogenic and apoptotic si-gnaling. Circ Res 2000; 87: 179-83.

66. Martinet W, Schrijvers DM, De MeyerRY, et al. Gene expression profiling ofapoptosis-related genes in human ath-erosclerosis Upregulstion of death-as-sociated proteins. Arterioscler ThrombVasc Biol 2002; 22: 2023-9.

67. Rajagopalan S, Meng XP, RamasamyS, Harrison DG, Galis ZS. Reactive oxy-gen species produced by macroph-age-derived foam cells regulate theactivity of vascular matrix metalloprotei-nases in vitro: implications for athero-sclerotic plaque stability. J Clin Invest1996; 98: 2572-9.

68. Negre-Salvayre A, Dousset N, FerrettiG, Bacchetti T, Curatola G, Salvayre R.Antioxidant and cytoprotective proper-ties of high-density lipoproteins in va-scular cells. Free Radic Biol Med 2006;41: 1031-40.

69. Assmann G, Nofer JR. Atheroprotectiveeffects of high-density lipoproteins.Annu Rev Med 2003; 54: 321-41.

70. Nofer JR, Kehrel B, Fobker M, LevkauB, Assmann G, von Eckardstein A.HDL and atherosclerosis: beyond re-verse cholesterol transport. Atheroscle-rosis 2002; 161: 1-16.

71. Mertens A, Holvoct P. Oxidized LDLand HDL: antagonists in atherothrom-bosis. FASEB J 2001; 12: 2073-84.

72. Kunitake ST, Jarvis MR, Hamilton RL,Kane JP. Binding of transition metalsby apolipoprotein A-I-containing lipo-proteins: inhibition of oxidation of lowdensity lipoproteins. Proc Natl AcadSci USA 1992; 89: 6993-7.

73. Klimov AN, Kozhevnikova KA, KuzminAA, Kuznetsov AS, Belova EV. On theability of high density lipoproteins to re-move phospholipid peroxidation pro-ducts from erythrocyte membranes.Biochemistry 2001; 66: 300-4.

74. Navab M, Berliner JA, Subbanagoun-der G, Hama SY. HDL and the inflam-matory response induced byLDL-derived oxidized phospholipids.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21: 481-8.

75. Aviram M, Rosenblat M. Paraoxonases1,2 and 3, oxidative stress and macro-phage foam cell during atherosclerosisdevelopment. Free Radic Biol Med2004; 37: 1304-16.

76. Robbesyn F, Auge N, Vindis C, et al.High density lipoproteins prevent theoxidized low density lipoprotein-indu-ced endothelial growth factor receptoractivation and subsequent matrix me-talloproteinase-2 upregulation. Arterio-scler Thromb Vasc Biol 2005; 25:1206-12.

77. John S, Schneider MP, Delles C, Ja-cobi J, Schmieder RE. Lipid-indepen-dent effects of statins on endothelialfunction and bioavailability of nitricoxide in hypercholesterolemic patiens.Am Heart J 2005; 149: 473.

78. Haendeler J, Hoffmann J, Zeiher AM,Dimmeler S. Antioxidant effect of sta-tins via S-nitrosylation and activation ofthioredoxin in endothelial cells: a novelvasculoprotective function of statins.Circulation 2004; 110: 856-61.

79. Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic ef-fects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-

enzyme A reductase inhibitors. Arterio-scler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1712-9.

80. Leu HB, Wu CC, Wu TC, Lin SJ, ChenJW. Fluvastatin reduces oxidativestress, decreases serum monocyte ch-emotactic protein-1 level and improvesendothelial fynction in patients with hy-percholesterolemia. J Formos MedAssoc 2004; 103: 914-20.

81. Miwa S, Watada H, Omura C et al.Anti-oxidative effect of fluvastatin in hy-perlipidemic type 2 diabetic patients.Endocr J 2005; 52: 259-64.

82. Rubba P. Effects of atorvastatin on thedifferent phases of atherogenesis.Drugs 2007; 67 Suppl 1: 17-27.

83. Lahera V, Goicoechea M, de VinuesaSG, et al. Endothelial dysfunction, oxida-tive stress and inflammation in athero-sclerosis: beneficial effects of statins.Curr Med Chem 2007; 14: 243-8.

84. Shishehbor MH, Brennan ML, AvilesRJ, et al. Statins promote potent syste-mic antioxidant effects through specificinflammatory pathways. Circulation2003; 108: 426-31.

85. Kural BV, Orem C, Uydu HA, Alver A,Orem A. The effects of lipid-loweringtherapy on paraoxonase activities andtheir relationships with the oxidant-an-tioxidant system in patients with dysli-pidemia. Coron Artery Dis 2004; 15:277-83.

86. Crisby M, Nordin-Fredriksson G, ShahPK, Yano J, Zhu J, Nilsson J. Pravasta-tin treatment increases collagen con-tent and decreases lipid content,inflammation, metalloproteinases andcell death in human carotid plaques:implications for plaque stabilization.Circulation 2001; 103: 926-33.

87. Fukumoto Y, Libby P, Rabkin E, et al.Statins alter smooth muscle cell accu-mulation and collagen content in esta-blished atheroma of Watanabeheritable hyperlipidemic rabbits. Circu-lation 2001; 103: 993-9.

88. Koh KK. Effects of statins on vascularwall: vasomotor function, inflammationand plaque stability. Cardiovasc Res2000; 47: 648-57.

89. Dandona P, Mohanty P, Ghanim H etal. The suppressive effect of dietary re-striction and weight loss in the obeseon the generation of reactive oxygenspecies by leukocytes, lipid peroxida-tion and protein carbonylation. J ClinEndocrinol metab 2001; 86: 355-62.

90. Higdon JV, Frei B. Obesity andoxida-tive stress. A direct link to CVD? Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:365-7.

91. Vincent HK, Taylor AG. Biomarkersand potential mechanisms of obesity-induced oxidant stress in humans. IntJ Obes (Lond) 2006; 30: 400-18.

92. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro Met al. Increased oxidative stress in obe-sity and its impact on metabolic syn-drome. J Clin Invest 2004; 114:1752-61.

93. Ozata M, Mergen M, Oktenli C et al. In-creased oxidative stress and hypozin-cemia in male obesity. Clin Biochem2002; 35: 627-31.

94. Reitman A, Friedrich I, Ben-Amotz A,Levy Y. Low plasma antioxidants and

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

18

normal plasma B vitamins and homocy-steine in patients with severe obesity. IsrMed Assoc J 2002; 4: 590-3.

95. Couillard C, Ruel G, Archer WR et al.Circulating levels of oxidative stressmarkers and endothelial adhesion mo-lecules in men with abdominal obesity.J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6454-9.

96. Khan NI, Naz L, Yasmeen G. Obesity:an independent risk factor for systema-tic oxidative stress. Pak J Pharm Sci2006; 19: 62-9.

97. Weinbrenner T, Schroder H, EscurriolV et al. Circulating oxidized LDL is as-sociated with increased waist circum-ference independent of body massindex in men and women. Am J ClinNutr 2006; 83: 30-5.

98. Canoy D, Wareham N, Welch A et al.Plasma ascorbic acid concentrationsand fat distribution in 19,068 Britishmen and women in the European Pro-spective Investigation into Cancer andNutrition Norfolk cohort study. Am JClin Nutr 2005; 82: 1203-9.

99. Davi G, Guagnano MT, Ciabattoni G etal. Platelet activation in obese women:role of inflammation and oxidantstress. JAMA 2002; 288: 2008-14.

100. Urakawa H, Katsuki A, Sumida Y et al.Oxidative stress is associated with adi-posity and insulin resistance in men. JClin Endocrinol Metab 2003; 88: 4673-6.

101. Mohanty P, Ghanim H, Hamouda H,Aljada A, Garg R, Dandona P. Bothlipid and protein intake stimulates in-creased ROS generation by polymor-phonuclear leucocytes andmononuclear cells. Am J Clin Nutr2002; 75: 767-72.

102. Itani SI, Ruderman NB, Schmieder F,Boden G. Lipid-induced insulin resi-stance in human muscle is associatedwith changes in diacylglycerol, proteinkinase C and IkappaB-alpha. Diabetes2002; 51: 2005-11.

103. Pleiner J, Schaller G, Mittermayer F,Bayerle-Eder M, Roden M, Woltz M.FFA-induced endothelial dysfunctioncan be corrected by vitamin C. J ClinEndocrinol Metab 2002; 87: 2913-7.

104. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Ro-senbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr.Obesity is associated with macroph-age accumulation in adipose tissue. JClin Invest 2003; 112: 1796-1808.

105. Wu L, Nicholson W, Knobel SM et al.Oxidative stress is a mediator of glu-cose toxicity in insulin-secreting pan-creatic islet cell lines. J Biol Chem2004; 279: 12126-34.

106. Barton M, Carmona R, Morawietz H etal. Obesity is associated with tissue-specific activation of renal angiotensin-converting enzyme in vivo: evidence fora regulatory role of endothelin. Hyper-tension 2000; 35: 329-36.

107. Baron AD. Impaired glucose toleranceas a disease. Am J Cardiol 2001; 88:16H-19H.

108. Rudich A, Kozlovsky N, Potashnik R,Bashan N. Oxidant stress reduces in-sulin responsiveness in 3T3-L1 adipo-cytes. Am J Physiol 1997; 272:E935-E940.

109. Rudich A, Tirosh A, Potashnik R, Hemi

R, Kanety H, Bashan N. Prolonged oxi-dative stress impairs insulin-inducedGLUT4 translocation in 3T3-L1 adipo-cytes. Diabetes 1998; 47: 1562-9.

110. Keaney JF Jr, Larson MG, Vasan RS etal. Obesity and systemic oxidativestress. Clinical correlates of oxidativestress in the Framingham study. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:434-9.

111. Hoogeveen RC, Xydakis AM, Case CCet al. Effects of weight loss on oxida-tive stress markers in obese patientswith the metabolic syndrome. Arterio-scler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 35.

112. Skrha J, Kunesova M, Hilgertova J etal. Short-term very low calorie diet re-duces oxidative stress in obese type 2diabetic patients. Physiol Res 2005; 54:33-9.

113. Saiki A, Nagayama D, OhhiraM et al.Effect of weight loss using formula dieton renal function in obese patientswith diabetic nephropathy. Int J Obes(Lond) 2005; 29: 1115-20.

114. Roberts CK, Vaziri ND, Barnard RJ. Ef-fect of diet and exercise interventionon blood pressure, insulin, oxidativestress and nitric oxide availability. Cir-culation 2002; 106: 2530-2.

115. Magsino C, Hamouda W, Ghanim H,Browne R, Aljada A, Dandona P.Theeffect of triiodothyronine on reactiveoxygen species generation by leuko-cytes, indices of oxidative damage andantioxidant reserve. Metabolism 2000;49: 799-803.

116. Bamonti F, Novembrino C, Ippolito Set al. Increased free malondialdehydeconcentrantions in smokers normalizewith a mixed fruit and vegetable juiceconcentrate: a pilot study. Clin ChemLab Med 2006; 44: 391-5.

117. Dietrich M, Block G, Hudes M et al. An-tioxidant supplementation decreaseslipid peroxidation biomarker F2-isopro-stanes in plasma of smokers. CancerEpidemiol Biomarkers Prev 2002; 11:7-13.

118. Reilly M, Delanty N, Lawson JA, Fi-tzGerald GA. Modulation of oxidantstress in vivo in chronic cigarette smo-kers. Circulation 1996; 94: 19-25.

119. Yamaguchi Y, Haginaka J,Morimoto S,Fujioka Y, Kunitomo M. Facilitated ni-tration and oxidation of LDL in ciga-rette smokers. Eur J Clin Invest 2005;35: 186-93.

120. Zhang J, Liu Y, Larson DF, Watson RR.Side-stream cigarette smoke inducesdose-response in systemic inflamma-tory cytokine production and oxidativestress. Exp Biol Med 2002; 227: 823-9.

121. Block G, Dietrich M, Norkus EP et al.Factors associated with oxidativestress in human populations. Am J Epi-demiol 2002; 156: 274-85.

122. Polidori MC, Mecocci P, Stahl W, SiesH. Cigarette smoking cessation increa-ses plasma levels of several antioxi-dant micronutrients and improvesresistance towards oxidative chal-lenge. Br J Nutr 2003; 90: 147-50.

123. Panda K, Chattopadhyay R, Chattopa-dhyay D, Chatterjee IB. Cigarettesmoke-induced protein oxidation andproteolysis is exclusively caused by itsrat phase: prevention by vitamin C. To-xicol Lett 2001; 123: 21-32.

124. Zhou JF, Yan XF, Guo FZ, Sun NY,Qian ZJ, Ding DY. Effects of cigarettesmoking and smoking cessation onplasma constituents and enzyme acti-vities related to oxidative stress. Bio-med Environ Sci 2000; 13: 44-55.

125. Bruno RS, Ramakrishnan R, MontineTJ, Bray TM, Traber MG. Alpha-toco-pherol disappearance is faster in ciga-rette smokers and is inversely relatedto their ascorbic acid status. Am J ClinNutr 2005; 81: 95-103.

126. Tanriverdi H, Evrengul H, Kuru O et al.Cigarette smoking induced oxidativestress may impair endothelial functionand coronary blood flow in angiogra-phically normal coronary arteries. CircJ 2006; 70: 593-9.

127. Orham H, Evelo CT, Sahin G. Erythro-cyte antioxidant defense responseagainst cigarette smoking in humans-the glutathione S-transferase vulnera-bility. J Biochem Mol Toxicol 2005; 19:226-33.

128. Solak ZA, Kabaroglu C, Cok G et al.Effect of different levels of cigarettesmoking on lipid peroxidation, glutath-ione enzymes and paraoxonase 1 acti-vity in healthy people. Clin Exp Med2005; 5: 99-105.

129. Aycicek A, Erel O, Kocyigit A. Increa-sed oxidative stress in infants exposedto passive smoking. Eur J Pediatr2005; 164: 775-8.

130. Ahmadzadehfar H, Oguogho A, Efthi-miou Y, Kritz H, Sinzinger H. Passivecigarette smoking increases isopro-stane formation. Life Sci 2006; 78: 894-7.

131. Hoffmann D, Hoffmann I, El-BayoumyK. The less harmful cigarette: a contro-versial issue. A tribute to Ernst L Wyn-der. Chem Res Toxicol 2001; 14:767-90.

132. Frei B, Forte TM, Ames BN, Cross CE.Gas phase oxidants of cigarette smokeinduce lipid peroxidation and changesin lipoprotein properties in humanblood plasma. Biochem J 1991; 277:133-8.

133. Santanam N, Sanchez R, Parthasara-thy S. Aqueous extract of cigarettesmoke promote the oxidation of lowdensity lipoprotein by peroxidases.FEBS Lett 1997; 414: 549-51.

134. Panda K, Chattopadhyay R, GhoshMK, Chattopadhyay DJ, Chatterjee IB.Vitamin C prevents cigarette smoke in-duced oxidative damage of proteinsand increased proteolysis. Free RadicBiol Med 1999; 27: 1064-79.

135. Asami S, Manabe H, Miyake J, Itoh H,Kasai H. Cigarette smoking induces anincrease in oxidative DNA damage, 8-hydroxyguanosine in central site ofhuman lung. Carcinogenesis 1997; 18:1763-6.

136. Anazawa T, Dimayuga PC, Li H et al.Effect of exposure to cigarette smokeon carotid artery intimal thickening.The role of inducible NO synthase. Ar-terioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1652-8.

137. Walters MJ, Paul-Clark MJ, McMasterSK, Ito K, Adcock IM, Mitchell JA. Ciga-rette smoke activates human monocytesby an oxidant-AP-1 signaling pathway:implications for steroid resistance. MolPharmacol 2005; 68: 1343-53.


19

138. Helmersson J, Larsson A, Vessby B,Basu S. Active smoking and a historyof smoking are associated with enhan-ced prostaglandin F2(alpha), interleu-kin-6 and F2-isoprostane formation inelderly men. Atheroslcerosis 2005;181: 201-7.

139. De Keulenaer GW, Chapell DC, Ishi-naka N, Nerem RM, Alexander RW,Griendling KK. Oscillatory and steadylaminar shear stress differentially affecthuman endothelial redox state: role ofa superoxide-production NADH oxi-dase. Circ Res 1998; 82: 1094-101.

140. Handelman GJ, Packer L, Cross CE.Destruction of tocopherols, carote-noids and retinol in human plasma bycigarette smoke. Am J Clin Nutr 1996;63: 559-65.

141. Bruno RS, Leonard SW, Atkinson J etal. Faster plasma vitamin E disappea-rance in smokers is normalized by vita-min C supplementation. Free RadicBiol Med 2006; 40: 689-97.

142. Bruno RS, Traber MG. Vitamin E bioki-netics, oxidative stress and cigarettesmoking. Pathophysiology 2006; 13:143-9.

143. Flores L, Vidal M, Abian J et al. The ef-fects of smoking and its cessation on8-epi-PGF2alpha and transforminggrowth factor-beta 1 in type 1 diabetesmellitus. Diabet Med 2004; 21: 285-9.

144. Pilz H, Oguogho A, Chehne F, Lupat-teli G, Palumbo B, Sinzinger H. Quit-ting cigarette smoking results in a fastimprovement of in vivo oxidation injury(determined via plasma, serum andurinary isoprostane). Thromb Res2000; 99: 209-21.

145. Morita H, Ikeda H, Haramaki N, EguchiH, Imaizumi T. Only two-week smokingcessation improves platelet aggregabi-lity and intraplatelet redox imbalanceof long-term smokers. J Am Coll Car-diol 2005; 45: 589-94.

146. Mehta JL, Rasouli N, Sinha AK, MolaviB. Oxidative stress in diabetes: a me-chanistic overview of its effects on ath-erogenesis and myocardialdysfunction. Int J Biochem Cell Biol2006; 38: 794-803.

147. Bravi MC, Armiento A, Laurenti O et al.Insulin decreases intracellular oxidativestress in patients with type 2 diabetesmellitus. Metabolism 2006; 55: 691-5.

148. Adaikalakoteswari A, Balasubrama-nyam M, Rema M, Mohan V. Differen-tial gene expression of NADPHoxidase (p22phox) and hemoxyge-nase-1 in patients with type 2 diabetesand microangiopathy. Diabet Med2006; 23: 666-74.

149. Nwose EU, Jelinek HF, Richards RS,Kerr PG. Changes in the erythrocyteglytathione concentration in the courseof diabetes mellitus. Redox Rep 2006;11: 99-104.

150. Kopprasch S, Pietzsch J, Kuhlisch E etal. In vivo evidence for increased oxi-dation of circulating LDL in impairedglucose tolerance. Diabetes 2002; 51:3102-6.

151. Hsu WT, Tsai LY, Lin SK, Hsiao JK,Chen BH. Effects of diabetes durationand glycemic control on free radicalsin children with type 1 diabetes melli-tus. Ann Clin Lab Sci 2006; 36: 174-8.

152. Davy G, Ciabattoni G, Consoli A et al.In vivo formation of 8-iso-prostaglandinF2a and platelet activation in diabetesmellitus: effects of improved metaboliccontrol and vitamin E supplementa-tion. Circulation 1999; 99: 224-9.

153. Graier WF, Simecek S, Kukovetz WR,Kostner GM. High D-glucose-inducedchange in endothelial Ca 2+/EDRF si-gnaling are due to generation of supe-roxide anions. Diabetes 1996; 45:1386-95.

154. Bonnefont-Rousselot D. Glucose andreactive oxygen species. Curr OpinClin Nutr Metab Care 2002; 5: 561-8.

155. Pieper GM, Riaz-ul-Haq. Activation ofnuclear factor-κΒ in cultured endothe-lial cells by increased glucose concen-tration: prevention by calphostin C. JCardiovasc Pharmacol 1997; 30: 528-32.

156. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL et al.Normalizing mitochondrial superoxideproduction blocks three pathways ofhyperglycaemic damage. Nature 2000;404: 787-90.

157. Wright E Jr, Scism-Bacon JL, GlassLC. Oxidative stress in type 2 diabetes:the role of fasting and postprandialglycaemia. Int J Clin Pract 2006; 60:308-14.

158. Ceriello A, Quagliaro L, Catone B et al.Role of hyperglycemia in nitrotyrosinepostprandial generation. DiabetesCare 2002; 25: 1439-43.

159. Hirsch IB. Intensifying insulin therapyin patients with type 2 diabetes melli-tus. Am J Med 2005; 118: 6S-21S.

160. Bloch-Damti A, Bashan N. Proposedmechanisms for the induction of insu-lin resistance by oxidative stress. Antio-xid Redox Signal 2005; 7: 1553-67.

161. Hink U, Li H, Mollnau H et al. Mecha-nisms underlying endothelial dysfunc-tion in diabetes mellitus. Circ Res2001; 88: 14-22.

162. Wautier MP, Chappey O, Corda S et al.Activation of NADPH oxidase by AGElinks oxidant stress to altered gene ex-pression via RAGE. Am J Physiol Endo-crinol Metab 2001; 280: E685-94.

163. Bierhaus AS, Chevion M, Hofmann P,et al. Advanced glycation end product-induced activation of NF-κΒ is sup-pressed by α-lipoic acid in culturedendothelial cells. Diabetes 1997; 46:1481-90.

164. Stump CS, Clark SE, Sowers JR. Oxi-dative stress in insulin-resistant condi-tions: cardiovascular implications.Treat Endocrinol 2005; 4: 343-51.

165. Kajimoto Y, Kaneto H. Role of oxidativestress in pancreatic beta-cell dysfunc-tion. Ann N Y Acad Sci 2004; 1011:168-76.

166. Rosen P, Nawroth PP, King G, MollerW, Tritschler HJ, Packer L. The role ofoxidative stress in the onset and pro-gression of diabetes and its compica-tions: a summary of a Congress Seriessponsored by UNESCO-MCBN, theAmerican Diabetes Association andthe German Diabetes Society. Diabe-tes Metab Res Rev 2001; 17: 189-212.

167. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA,Grodsky GM. Oxidative stress andstress-activated signaling pathways: aunifying hypothesis of type 2 diabetes.Endocr Rev 2002; 23: 599-622.

168. Ceriello A. Oxidative stress and diabe-tes-associated complications. EndocrPract 2006; 12 (Suppl 1): 60-2.

169. Brownlee M. Biochemistry and mole-cular cell biology of diabetic complica-tions. Nature 2001; 414: 813-20.

170. Fridlyand LE, Philipson LH. Reactivespecies and early manifestation of in-sulin resistance in type 2 diabetes.Diab Obes Metabol 2006; 8: 136-45.

171. Watson RT, Kanzaki M, Pessin JE. Re-gulated membrane trafficking of the in-sulin-responsive glucose transporter 4in adipocytes. Endocr Rev 2004; 25:177-204.

172. Kaneto H, Nakatani Y, Kawamori D etal. Role of oxidative stress, endopla-smic reticulum stress and c-Jun N-ter-minal kinase in pancreatic beta-celldysfunction and insulin resistance. IntJ Biochem Cell Biol 2006; 38: 782-93.

173. Matsuoka T, Kajimoto Y, Watada H etal. Glycation-dependent reactive oxy-gen species-mediated suppression ofthe insulin gene promoter actvity inHIT cells. J Clin Invest 1997; 99: 144-50.

174. Tanaka Y, Gleason CE, Tran PO, Har-mon JS, Robertson RP. Prevention ofglucose toxicity in HIT-T15 cells andZucker diabetic rats by antioxidants.Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:10857-62.

175. Robertson RP, Harmon J, Tran PO,Poitout V. Beta-cell glucose toxicity, li-potoxicity and chronic oxidative stressin type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53(Suppl 1): S119-24.

176. Stephens JW, Gable DR, Hurel SJ, Mil-ler GJ, Cooper JA, Humphries SE. In-creased plasma markers of oxidativestress are associated with coronaryheart disease in males with diabetesmellitus and with 10-year risk in a pro-spective sample of males. Clin Chem2006; 52: 446-52.

177. Shimada K, Mokuno H, Matsunaga Eet al. Predictive value of circulating oxi-dized LDL for cardiac events in type 2diabetic patients with coronary arterydisease. Diabetes Care 2004; 27: 843-4.

178. Ujihara N, Sakka Y, Takeda M et al. As-sociation between plasma oxidizedlow-density lipoprotein and diabeticnephropathy. Diabetes Res Clin Pract2002; 58: 109-14.

179. Anjaneyulu M, Chopra K. Nordihydro-guairetic acid, a lignin, prevents oxida-tive stress and the development ofdiabetic nephropathy in rats. Pharma-cology 2004; 72: 42-50.

180. Kowrulu RA, Koppolu P, Chakrabarti S,Chen S. Diabetes-induced activation ofnuclear transcriptional factor in the re-tina and its inhibition by antioxidants.Free Radic Res 2003; 37: 1169-80.

181. Baydas G, Reiter RJ, Yaser A, TuzcuM, Akdemir I, Nedzvetskii V. Melatoninproduces glial reactivity in the hippo-campus, cortex and cerebellum ofstreptozocin-induced diabetic rats.Free Radical Bio Med 2003; 35: 797-804.

182. De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van deVoorde J, Lameire NH, Vanhoutte PM.Endothelial dysfunction in diabetes. BrJ Pharmacol 2000; 130: 963-74.

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

20

183. Beckman JS, Koppenl WH. Nitricoxide, superoxide and peroxynitrite:the good, the bad and ugly. Am J Phy-siol 1996; 271: C1424-37.

184. Garcia Soriano F, Virag L, Szabo C.Diabetic endothelial dysfunction: roleof reactive oxygen and nitrogen spe-cies production and poly(ADP-ribose)polymerase activation. J Mol Med2001; 79: 437-48.

185. Ceriello A. New insights on oxidativestress and diabetic complications maylead to a «causal» antioxidant therapy.Diabetes Care 2003; 26: 1589-96.

186. Roberts CK, Won D, Pruthi S, Lin SS,Barnard RJ. Effect of a diet and exer-cise intervention on oxidative stress,inflammation and monocyte adhesionin diabetic men. Diabetes Res ClinPract 2006; 73: 249-59.

187. Ceriello A. Effects of gliclazide beyondmetabolic control. Metabolism 2006;55: S10-5.

188. Ouslimani N, Peynet J, Bonnefont-Ro-usselot D, Therond P, Legrand A. Be-audeux JL. Metformin decreasesintracellular production of reactive oxy-gen species in aortic endothelial cells.Metabolism 2005; 54: 829-34.

189. Da Ros R, Assaloni R, Ceriello A. Thepreventive antioxidant action of thiazo-lidinediones: anew therapeutic pro-spect in diabetes and insulinresistance. Diabet Med 2004; 21: 1249-52.

190. Gumieniczek A, Hopkala H, Rolinski J,Bojarska-Junak A. Antioxidative andanti-inflammatory effects of repaglidinein plasma of diabetic animals. Pharma-col Res 2005; 52: 162-6.

191. Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A,Mohanty P, Garg R. Metabolic syn-drome: a comprehensive perspectivebased on interactions between obe-sity, diabetes and inflammation. Circul-lation 2005; 11: 1448-54.

192. Penckofer S, Schwertz D, Florczak K.Oxidative stress and cardiovascular di-sease in type 2 diabetes: the role ofantioxidants and prooxidants. J Car-diovasc Nurs 2002; 16: 68-85.

193. Rahimi R, Nikfar S, Larijani B, Abdol-lahi M. A review on the role of antioxi-dants in the management of diabetesand its complications. Biomed Pharma-cother 2005; 59: 365-73.

194. Bursell SE, Clermont AC, Aiello LP etal. High-dose vitamin E supplementa-tion normalizes retinal blood flow andcreatinine clearance in patients withtype 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22: 1245-51.

195. Hermann C, Assmus B, Urbich C, Zei-her AM, Dimmeler S. Insulin-mediatedstimulation of protein kinase Akt: a po-tent survival signaling cascade for en-dothelial cells. Arterioscler ThrombVasc Biol 2000; 20: 402-9.

196. Goetze S, Blaschke F, Stawowy P, etal. TNFα inhibits insulin's antiapoptoticsignaling in vascular smooth musclecells. Biochem Biophys Res Commun2001; 287: 662-70.

197. Iida KT, Suzuki H, Sone H, et al. Insulininhibits apoptosis of macrophage cellline, THP-1 cells via phosphatidylinosi-tol-3-kinase-dependent pathway. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:380-6.

198. Jung F, Haendeler J, Goebel C, ZeiherAM, Dimmeler S. Growth factor-indu-ced phosphoinositide 3-OH kinase/Aktphosphorylation in smooth musclecells: induction of cell proliferation andinhibition of cell death. Cardiovasc Res2000; 48: 148-57.

199. Nakazawa T, Chiba T, Kaneko E, YuiK, Yosida M, Shimokado K. Insulin si-gnaling in arteries prevents smoothmuscle apoptosis. Arterioscler ThrombVasc Biol 2005; 25: 760-5.

200. WHO Expert Committee. Hypertensioncontrol. Geneva: World Health Organi-zation 1996.

201. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, etal. Seventh report of the Joint NationalCommittee on Prevention, Detection,Evaluation and Treatment of HighBlood Pressure. Hypertension 2003;42: 1206-52.

202. Kannel WB. Framingham study insi-ghts into hypertensive risk of cardiova-scular disease. Hypertens Res 1995;18: 181-96.

203. Collins R, Peto R, Armitage J. TheMRC/BHF Heart Protection Study: pre-liminary results. Int J Clin Pract 2002;56: 53-6.

204. Gaede P, Vedel P, Larsen N, JensenGVH, Parving HH, Pedersen O. Multi-factorial intervention and cardiovascu-lar disease in patients with type 2diabetes. N Eng J Med 2003; 348: 383-393.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

21

Η αθηροσκληρωτική καρδιαγγει-ακή νόσος αποτελεί την κυριό-τερη αιτία νοσηρότητας καιθνητότητας παρά την πληθώρατων φαρμάκων που επηρεάζουνμείζονες παράγοντες κινδύνου.1

Είναι γνωστό ότι η υπερλιπιδαιμίααποτελεί τον πιο σημαντικό πα-ράγοντα κινδύνου για την εμφά-νιση αθηροσκλήρωσης.2

Επιπρόσθετα επιδημιολογικέςκαι γενετικές μελέτες έδειξαν ότιη επίτευξη πολύ χαμηλών επιπέ-δων LDL στον ορό οδηγεί σε θε-αματική μείωση του κινδύνουεμφάνισης αθηροσκληρωτικήςκαρδιαγγειακής νόσου παρά τησυνύπαρξη και άλλων παραγόν-των κινδύνου.3 4 Αναμφίβολα καιάλλοι παράγοντες διαδραματί-ζουν σημαντικό ρόλο στην εξέ-λιξη της αθηροσκλήρωσης, αλλάμόνο μετά την έναρξη της αθη-ρωματικής διαδικασίας που πυ-ροδοτείται από τα αυξημέναεπιπέδα LDL στον ορό. Για τουςλόγους αυτούς στην κλινικήπράξη η υπολιπιδαιμική αγωγήέχει πρωταρχικό ρόλο, στα πλαί-σια τόσο της πρωτογενούς όσοκαι της δευτερογενούς πρόλη-ψης της αθηροσκληρωτικής καρ-διαγγειακής νόσου.

Οι στατίνες αποτελούν τα πιοσημαντικά υπολιπιδαιμικά φάρ-μακα, αφού μειώνουν όχι μόνο ταεπίπεδα της LDL χοληστερόληςστον ορό, αλλά και τον κίνδυνοεμφάνισης καρδιαγγειακών συμ-βαμάτων.5 6 Παρά το γεγονός ότιτα φάρμακα αυτά γίνονται καλάανεκτά στην πλειοψηφία τωνασθενών, σε ορισμένες περιπτώ-σεις είναι απαραίτητη η διακοπήτους, είτε εξαιτίας παρενεργειών,είτε αντενδείξεων για τη χορή-γησή τους. Επίσης σε ένα ποσο-στό ασθενών η χορήγηση τους,ακόμα και σε υψηλές δόσεις, δενεπαρκεί για την επίτευξη του επι-θυμητού θεραπευτικού στόχου

όσον αφορά τα επίπεδα της LDLχοληστερόλης στον ορό. Είναιπροφανές λοιπόν ότι οι στατίνεςδεν αποτελούν την οριστική λύσηστη θεραπεία της υπερλιπιδαι-μίας και ότι είναι επιτακτική ηανάγκη νέων φαρμάκων, που θαμπορούσαν να χρησιμοποιηθούνείτε ως μονοθεραπεία, είτε σεσυνδυασμό με στατίνες.

Η εζετιμίμπη αποτελεί ένα τέ-τοιο φάρμακο, αφού μειώνει τηνεντερική απορρόφηση της χολη-στερόλης. Ως μονοθεραπεία μπο-ρεί να μην προκαλεί θεαματικήμείωση της LDL χοληστερόληςστον ορό, αλλά σε συνδυασμό μεχαμηλές δόσεις στατινών οδηγείσε σημαντική επιπρόσθετη μεί-ωση της LDL χοληστερόλης στονορό.7

Πρόσφατα βρέθηκε ένας νέοςπιθανός στόχος της υπολιπιδαιμι-κής θεραπείας, η πρωτεΐνηPCSK9.8 Η πρωτεΐνη αυτή προ-άγει τον καταβολισμό των LDLυποδοχέων στο ήπαρ. Μεταλλά-ξεις στο γονίδιο που κωδικοποιείαυτή την πρωτεΐνη, οι οποίεςέχουν ως αποτέλεσμα τη μείωσητης δράσης της, είχαν ως αποτέ-λεσμα τη μείωση του καταβολι-σμού των LDL υποδοχέων καιεπομένως τη μείωση των επιπέ-δων της LDL χοληστερόλης στονορό. Άτομα τα οποία έχουν αυτέςτις μεταλλάξεις έχουν πολύ μικρήπιθανότητα να εμφανίσουν αθη-ρωσκληρωτική καρδιαγγειακήνόσο, ακόμη και όταν συνυπάρ-χουν και άλλοι παράγοντες κιν-δύνου.4 Έτσι, η ανάπτυξη ενόςφαρμάκου το οποίο αναστέλει τηδραστηριότητα αυτής της πρω-τεΐνης, θα μπορούσε να είναιπολύ χρήσιμο για τη θεραπείατης υπερλιπιδαιμίας.

Τα τελευταία χρόνια υπάρχειέντονο ενδιαφέρον όσον αφοράτη χρησιμοποίηση των θυρεοειδι-κών ορμονών και των παραγώγων

τους για τη θεραπεία της υπερ-χοληστερολαιμίας. Οι ορμόνεςτου θυρεοειδή ρυθμίζουν πολ-λούς καρδιαγγειακούς παράγον-τες κινδύνου και φαίνεται ότιαποτελούν ένα παράγοντα πουεπηρεάζει τη ρύθμιση της δρα-στηριότητας των LDL υποδο-χέων. Παρόλα αυτά η χρήση τωνθυρεοειδικών ορμονών για τη μεί-ωση της LDL χοληστερόλης στονορό περιορίζεται από τις ανεπι-θύμητες ενέργειες, κυρίως απότο μυοκάρδιο. Τη δεκαετία του1960 ένα παράγωγο της θυροξί-νης, η δεξτροθυροξίνη, μελετή-θηκε ως υποψήφιο υπο λιπιδαι-μικό φάρμακο, αφού εμφάνιζεμειωμένη καρδιοτοξικότητα. Τε-λικά όμως και αυτό το φάρμακοεμφάνισε πολλές επιπλοκές απότο καρδιαγγειακό σύστημα μεαποτέλεσμα να κριθεί ακατάλ-ληλο.9 Έτσι λοιπόν το ενδιαφέ-ρον πλέον έχει στραφεί σεεκλεκτικούς αγωνιστές των θυρε-οειδικών ορμονών, οι οποίοι μι-μούνται τις μεταβολικές τουςδράσεις και στερούνται των καρ-διαγγειακών επιπλοκών. Ένας τέ-τοιος εκλεκτικός αγωνιστής τωνθυρεοειδικών ορμονών είναι τοKB2115. Αυτός ο αγωνιστής απο-τελεί ένα συνθετικό θυρεομιμη-τικό, το οποίο εμφανίζει εκλεκτικήδράση στις β-ισομορφές του υπο-δοχέα των θυρεοειδικών ορμονών.Η ενεργοποίηση των β-ισομορφώνεπηρεάζει το μεταβολισμό της χο-ληστερόλης στο ήπαρ, χωρίς ναόμως να προκαλείται καμία επί-δραση στην καρδιά, σε αντίθεσημε τις α-ισομορφές που καθορί-ζουν τις επιδράσεις των θυρεοει-δικών ορμονών στην καρδιά.10,11 Σεμελέτες που πραγματοποιήθηκανμε τη χορήγηση β-εκλεκτικώναγωνιστών σε πειραματόζωα, πα-ρατηρήθηκε αξιοσημείωτη μείωσητων επιπέδων της LDL χοληστερό-λης στον ορό, καθώς και μείωση

Αγωνιστές Θυρεοειδικών Ορμονών:Μια Νέα Προοπτική στη Θεραπεία Μείωσηςτων Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεϊνών

(Low Density Lipoproteins, LDL)Πηνελόπη Καζάκου, Επιστημονικός Συνεργάτης του Εξ. Ιατρείου

των Διαταραχών του Μεταβολισμού των Λιπιδίωντου Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων

Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

22

του σωματικού βάρους, χωρίς ναπαρατηρηθούν ανεπιθύμητεςενέργειες από την καρδιά, τουςμυς και τα οστά.11 Οι ακριβείς υπο-κείμενοι μηχανισμοί δεν έχουνεξακριβωθεί. Πιθανά η χορήγησητων β-εκλεκτικών αγωνιστών τωνθυρεοειδικών ορμονών οδηγεί σεενεργοποίηση των LDL υποδο-χέων.12

Δεν υπάρχουν ακόμα μεγάλεςμελέτες με αυτούς τους εκλεκτι-κούς αγωνιστές των θυρεοειδι-κών ορμονών σε ανθρώπους. Ταμόνα διαθέσιμα δεδομένα αφο-ρούν τη χορήγηση για δύο εβδο-μάδες του αγωνιστή KB2115 σεμια τυχαιοποιημένη διπλά τυφλήμελέτη.13 Στη μελέτη αυτή συμ-μετείχαν 48 ευθυρεοειδικά άτομαμε μέση τιμή χοληστερόλης στονορό και δείκτη μάζας σώματος255 mg/dl και 31 kg/m2 αντίστοι-χα. Η χορήγηση αυτών των αγω-νιστών οδήγησε σε μια αξιοση-μείωτη μείωση της LDL χοληστε-ρόλης του ορού κατά 40%, χωρίςκαμία μεταβολή στα επίπεδα τηςHDL χοληστερόλης και των τρι-γλυκεριδίων. Δεν παρατηρήθη-καν σημαντικές μεταβολές τωνέμμεσων δεικτών της σύνθεσηςτης χοληστερόλης, εκτός από μίαμικρή αύξηση της σύνθεσης τουχολικού οξέος, ένα εύρημα που πι-θανά υποδηλώνει ότι το KB2115προκαλεί αύξηση της απέκκρισηςτης χοληστερόλης. Σε αντίθεση μετα επίπεδα της LDL χοληστερό-

λης, δεν παρατηρήθηκαν μεταβο-λές στο σωματικό βάρος. Επιπρό-σθετα δεν παρατηρήθηκε καμίααλλαγή στον καρδιακό ρυθμό,στην αρτηριακή πίεση και στο ηλε-κτροκαρδιογράφημα, ευρήματαπου συνηγορούν υπέρ της εκλεκτι-κής δράσης αυτού του αγωνιστή,παρόμοιας με την αντίστοιχη πουπαρατηρήθηκε στα πειραματόζωα.Όσον αφορά τις θυρεοειδικές πα-ραμέτρους του ορού, παρατηρή-θηκε μικρή μείωση στα επίπεδατης ολικής και ελεύθερης Τ4, μι-κρότερη μείωση των επιπέδων τηςθυρεοειδοτρόπου ορμόνης και μηστατιστικά σημαντική μεταβολήτων επιπέδων της ολικής και ελεύ-θερης Τ3. Από αυτή τη μελέτη δενμπορούν να εξαχθούν ασφαλήσυμπεράσματα για τον ακριβή μη-χανισμό δράσης αυτού του αγωνι-στή. Τα αποτελέσματα αυτάωστόσο θέτουν το ερώτημα εάν οσυγκεκριμένος αγωνιστής ή κά-ποιος άλλος εκλεκτικός αγωνιστήςτων θυρεοειδικών ορμονών θαμπορούσε να χρησιμοποιηθεί ωςυπολιπιδαιμικό φάρμακο στην κλι-νική πράξη. Η απάντηση στο ερώ-τημα αυτό θα μπορέσει να δοθείμόνο μέσα από μεγαλύτερες μελέ-τες, οι οποίες θα συμβάλλουν καιστη διερεύνηση του μηχανισμούδράσης αυτών των αγωνιστών

Δεν πρέπει να διαφεύγει τηςπροσοχής μας ότι οι θυρεοειδι-κές ορμόνες ασκούν τις δράσειςτους διαμέσου πυρηνικών υποδο-

χέων. Η ενεργοποίηση πυρηνικώνυποδοχέων είναι δελεαστική,αφού τα αποτελέσματά της μπο-ρούν να επηρεάσουν θετικά πολ-λαπλές μεταβολικές οδούς.Ωστόσο η ενεργοποίηση ορισμέ-νων μεταβολικών οδών μπορεί ναέχει δυσμενή αποτελέσματα. Βέ-βαια η επιλεκτική δράση στους βυποδοχείς των θυρεοειδικών ορ-μονών στο ήπαρ οδηγεί σε μεί-ωση των επιπέδων της LDLχοληστερόλης στον ορό χωρίςτην εμφάνιση συστηματικών ανε-πιθύμητων ενεργειών. Η παρου-σία όμως αυτών των υποδοχέωνσε άλλα όργανα είναι πιθανό ναοδηγεί σε αύξηση του κινδύνουεμφάνισης παρενεργειών απότην ενεργοποίησή τους.14

Οι πρώτες ενδείξεις λοιπόναπό τη χρήση των εκλεκτικώναγωνιστών των β υποδοχέων τωνθυρεοειδικών ορμονών ως υπολι-πιδαιμικά φάρμακα είναι αρκετάενθαρρυντικές. Ο κίνδυνος όμωςανεπιθύμητων δράσεων από τημακροχρόνια χορήγησή τους δενμπορεί να αποκλεισθεί με τα τρέ-χοντα δεδομένα. Έτσι λοιπόν ανκαι φαίνεται ότι ανοίγει ένας νέοςδρόμος για τη θεραπεία τηςυπερλιπιδαιμίας, είναι επιτακτικήη ανάγκη περαιτέρω διερεύνη-σης αυτών των αγωνιστών με με-γαλύτερες και μακροχρόνιεςμελέτες για την καθιέρωση τουςστην κλινική πράξη.


1. Tenenbaum A, Fisman EZ, Motro M,Adler Y. Atherogenic dyslipidemia inmetabolic syndrome and type 2 diabe-tes: therapeutic options beyond sta-tins. Cardiovasc Diabetol 2006;5:20.

2. Grundy SM. Drug therapy of the meta-bolic syndrome: minimizing the emer-ging crisis in polypharmacy. Nat RevDrug Discov 2006;5:295-309.

3. Grundy SM, Wilhelmsen L, Rose G,Campbell RW, Assman G. Coronaryheart disease in high-risk populations:lessons from Finland. Eur Heart J1990;11:462-71.

4. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH,Jr., Hobbs HH. Sequence variations inPCSK9, low LDL, and protectionagainst coronary heart disease. N EnglJ Med 2006;354:1264-72.

5. Third Report of the National Choleste-rol Education Program (NCEP) ExpertPanel on Detection, Evaluation, andTreatment of High Blood Cholesterol inAdults (Adult Treatment Panel III) finalreport. Circulation 2002;106:3143-421.

6. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN,Brewer HB, Jr., Clark LT, HunninghakeDB, et al. Implications of recent clinicaltrials for the National Cholesterol Edu-

cation Program Adult Treatment PanelIII guidelines. Circulation2004;110:227-39.

7. Bays HE, Ose L, Fraser N, Tribble DL,Quinto K, Reyes R, et al. A multicenter,randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design study toevaluate the lipid-altering efficacy andsafety profile of the ezetimibe/ simva-statin tablet compared with ezetimibeand simvastatin monotherapy in pa-tients with primary hypercholesterole-mia. Clin Ther 2004;26:1758-73.

8. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. Mo-lecular biology of PCSK9: its role inLDL metabolism. Trends Biochem Sci2007;32:71-7.

9. Stamler J. The coronary drug project--findings with regard to estrogen, dex-trothyroxine, clofibrate and niacin. AdvExp Med Biol 1977;82:52-75.

10. Grover GJ, Mellstrom K, Ye L, Malm J,Li YL, Bladh LG, et al. Selective thyroidhormone receptor-beta activation: astrategy for reduction of weight, chole-sterol, and lipoprotein (a) with reducedcardiovascular liability. Proc Natl AcadSci U S A 2003;100:10067-72.

11. Grover GJ, Egan DM, Sleph PG, Beeh-ler BC, Chiellini G, Nguyen NH, et al.Effects of the thyroid hormone rece-ptor agonist GC-1 on metabolic rateand cholesterol in rats and primates:selective actions relative to 3,5,3'-tri-iodo-L-thyronine. Endocrinology2004;145:1656-61.

12. Salter AM, Hayashi R, al-Seeni M,Brown NF, Bruce J, Sorensen O, et al.Effects of hypothyroidism and high-fatfeeding on mRNA concentrations forthe low-density-lipoprotein receptorand on acyl-CoA:cholesterol acyltran-sferase activities in rat liver. Biochem J1991;276 ( Pt 3):825-32.

13. Berkenstam A, Kristensen J, MellstromK, Carlsson B, Malm J, Rehnmark S, etal. The thyroid hormone mimetic com-pound KB2115 lowers plasma LDL ch-olesterol and stimulates bile acidsynthesis without cardiac effects in hu-mans. Proc Natl Acad Sci U S A2008;105:663-7.

14. Bookout AL, Jeong Y, Downes M, YuRT, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Anato-mical profiling of nuclear receptor ex-pression reveals a hierarchicaltranscriptional network. Cell2006;126:789-99.


23

Στοιχεία επιδημιολογίας,παθοφυσιολογίας

και κλινικής εικόναςΗ καρδιακή ανεπάρκεια αποτελείένα αυξανόμενο πρόβλημα δημό-σιας υγείας, καθώς τα δεδομέναστις ΗΠΑ δείχνουν ότι περίπου 5εκατ. ασθενείς πάσχουν από καρ-διακή ανεπάρκεια, ενώ κάθε χρόνοδιαγιγνώσκονται περίπου 550.000νέες περιπτώσεις [1]. Η κλινικήαυτή κατάσταση αποτελεί τηνκύρια αιτία για 12 με 15 εκατομμύ-ρια ιατρικές επισκέψεις και 6,5 εκα-τομμύρια ημέρες νοσηλείας ετη-σίως. Τα τελευταία χρόνια έχει πα-ρατηρηθεί μια αύξηση στον αριθμότων πασχόντων, λόγω της μακρύ-τερης επιβίωσης των ασθενών μετη χορηγούμενη θεραπεία, της γή-ρανσης του πληθυσμού αλλά καιτης «διάσωσης» των ασθενών μετάαπό οξύ έμφραγμα του μυοκαρ-δίου, καθώς η στεφανιαία νόσοςκαι γενικότερα η αθηροσκλήρωσηαποτελούν και την κυριότερη αιτίαεμφάνισης καρδιακής ανεπάρ-κειας.

Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτε-λεί ένα σύνθετο κλινικό σύνδρομοπου μπορεί να είναι απότοκο μορ-φολογικών ή λειτουργικών διατα-ραχών της καρδιάς, οι οποίεςεπηρεάζουν την συστολική ή/και τηδιαστολική λειτουργία. Τα κύριακλινικά σημεία είναι η δύσπνοια καιη κόπωση που περιορίζουν την λει-τουργική ικανότητα του ασθενούς,αλλά και η κατακράτηση υγρώνπου οδηγεί σε εμφάνιση περιφερι-κού οιδήματος και πνευμονική συμ-φόρηση, επηρεάζοντας σημαντικάτη ποιότητα ζωής των ασθενών.

Η δυσλειτουργία της αριστεράςκοιλίας ακολουθεί προοδευτικήδιαδικασία, ακόμα και χωρίς νέαεμφανή αιτία προσβολής του μυο-καρδίου. Το κύριο χαρακτηριστικόαυτής της διαδικασίας είναι η αρ-νητική αναδιαμόρφωση της αρι-στερής κοιλίας όπως περιγράφεταιη σφαιροειδής διάταση της, ηοποία οδηγεί σε αύξηση τηςασκούμενης τοιχωματικής τάσης,έκπτωση της συστολικής απόδο-σης και αύξηση της παλινδρόμη-

σης δια μέσου της μιτροειδικήςβαλβίδας. Αυτές οι μεταβολές επι-τείνουν περαιτέρω την αρνητικήαναδιαμόρφωση της αριστερήςκοιλίας, η οποία προάγει και τηνεμφάνιση ή την επιδείνωση τωνσυμπτωμάτων της νόσου. Η εξέ-λιξη υπάρχουσας στεφανιαίας νό-σου, η παρουσία σακχαρώδουςδιαβήτη, αρτηριακής υπέρτασης ήκολπικής μαρμαρυγής συνεισφέ-ρουν στην εξέλιξη της καρδιακήςανεπάρκειας. Σημαντικό ρόλο στηνεξέλιξη της κλινικής κατάστασηςέχει η ενεργοποίηση του ενδογε-νούς νευροορμονικού συστήματος,καθώς οι ασθενείς με καρδιακήανεπάρκεια έχουν αυξημένα κυ-κλοφορούντα επίπεδα νοραδρενα-λίνης, αγγειοτενσίνης ΙΙ, αλδοστε-ρόνης, ενδοθηλίνης, αντιδιουρητι-κής ορμόνης, φλεγμονωδών κυτο-κινών και αγγειοδραστικών πεπτι-δίων. Τα πεπτίδια αυτά επιδρούνστην μορφολογία και λειτουργίατου καρδιαγγειακού συστήματοςκαι αυξάνουν την αιμοδυναμική επι-βάρυνση των κοιλιών, οδηγώνταςσε κατακράτηση ύδατος και άλα-τος, περιφερική αγγειοσύσπασηκαι άμεση τοξική δράση στο μυο-κάρδιο προάγοντας τη μυοκαρ-διακή ίνωση αλλά και τη μεταβολήτου φαινότυπου των μυοκαρδιακώνκυττάρων.

Συνήθως ο ασθενής με καρ-διακή δυσλειτουργία εμφανίζεταιμε έναν από τους παρακάτω τρειςτρόπους:

Με μειωμένη ανοχή στην άσκη-ση, λόγω εμφάνισης δύσπνοιας ήεύκολης κόπωσης. Στην περίπτωσηαυτή ο θεράπων πρέπει να καθορί-σει εάν αυτή η έκπτωση της λει-τουργικότητας οφείλεται σε επιδεί-νωση σταδίου καρδιακής ανεπάρ-κειας ή σε συνυπάρχουσα άλληνόσο (πχ. πνευμονική νόσο) ή κα-τάσταση (γήρανση, κατάθλιψη).Πολλές φορές ο ακριβής καθορι-σμός της υποκείμενης αιτίας είναιδύσκολος και χρειάζεται σπιρομέ-τρηση, μέτρηση αερίων αίματος ήαιμοδυναμική εκτίμηση κατά τηδιάρκεια διαβαθμιζόμενης άσκη-σης [2].

Με συμπτώματα οφειλόμενα σεκατακράτηση υγρών. Σε αυτούςτους ασθενείς η μείωση της ανο-χής στην άσκηση δεν γίνεται άμεσααντιληπτή, επειδή είναι σταδιακή.

Χωρίς συμπτώματα καρδιακήςφύσεως. Σε αυτούς τους ασθενείςη διερεύνηση μπορεί να αναδείξειδιαταραχές της αρτηριακής πίεσης(υπέρταση, υπόταση), συστηματικήή πνευμονική θρομβοεμβολή ήσακχαρώδη διαβήτη.

Μη φαρμακευτική αντιμετώπιση ασθενούςμε καρδιακή ανεπάρκεια

Η αρχική αντιμετώπιση ασθενούςμε καρδιακή ανεπάρκεια περιλαμ-βάνει λήψη λεπτομερούς ιατρικούιστορικού και καταγραφή των δια-τροφικών συνηθειών και της χρή-σης αλκοόλ, ναρκωτικών ουσιών,χημειοθεραπευτικών φαρμάκων ή«εναλλακτικών» θεραπειών. Ακο-λουθεί η κλινική εξέταση που περι-λαμβάνει την εκτίμηση του λει- τουργικού σταδίου του ασθενούςκαι των ανθρωπομετρικών μετρή-σεων, ενώ ο εργαστηριακός έλεγ-χος περιλαμβάνει μετρήσεις νεφρι-κής, ηπατικής και θυρεοειδικής λει-τουργίας, αιματολογικό έλεγχο γιααναιμία, αιμοχρωμάτωση, ρευμα-τολογική νόσο, αμυολοείδωση ήφαιοχρωμοκύτωμα, καθώς καιέλεγχο για παρουσία στεφανιαίαςνόσου. Η καρδιοαναπνευστική δο-κιμασία κόπωσης έχει σημαντικόρόλο στην αρχική αξιολόγηση τηςλειτουργικής κατάστασης τουασθενούς.

Σε κάθε επανέλεγχο γίνεταιεπανεκτίμηση της λειτουργικής κα-τάστασης του ασθενούς, του σω-ματικού βάρους, των διατροφικώνσυνηθειών, της χρήσης αλκοόλ καιτυχόν χρήσης άλλων εναλλακτικώνθεραπειών. Η μέτρηση του κλά-σματος εξώθησης της αριστερήςκοιλίας, της συστολικής πίεσης τηςδεξιάς κοιλίας και η εκτίμηση δια-στολικών δεικτών με τη χρήση τουυπερηχοκαρδιογραφήματος, μπο-ρεί να δώσουν σημαντικές πληρο-φορίες για την εξέλιξη της κατά-στασης και την ανταπόκριση στη

Αντιμετώπιση Ασθενούς με Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια

Χριστίνα Χρυσοχόου, Χρήστος Πίτσαβος, Χριστόδουλος Στεφανάδης

Α’ Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών , ΙΓΝΑ

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

24

θεραπέια. Αντίθετα οι επαναλαμβα-νόμενες μετρήσεις του εγκεφαλι-κού νατριουρητικού πεπτιδίου(ΒΝΡ) ή του ΝΤ-ΒΝΡ για τη καθο-δήγηση της χορηγούμενης θερα-πευτικής αγωγής δεν συνιστάται.Ιδιαίτερη σημασία πρέπει να δίδε-ται στη διατροφική παρέμβασηστους ασθενείς με καρδιακή ανε-πάρκεια καθώς η χορηγούμενη δι-ουρητική θεραπεία και ο αυξη-μένος μεταβολισμός μπορεί να αυ-ξήσουν τις ανάγκες σε μικροθρε-πτικά στοιχεία και πρωτεΐνη σεεπίπεδα πάνω από τα συνιστώμεναστον υγιή πληθυσμό. Ο περιορι-σμός του νατρίου σε 1,5 γρ/ημέρα,η μείωση του σωματικού βάρουςσε περίπτωση παχυσαρκίας και ηδιατροφική καθοδήγηση για απο-φυγή υποσιτισμού σε καρδιακή κα-χεξία είναι αναγκαίες παρεμβάσεις[3]. Σημαντικό ρόλο έχει και η εκ-παίδευση του ασθενούς και του οι-κείου περιβάλλοντος του στη νόσο,με εξήγηση της παρούσας κατά-στασης, της αιτίας πρόκλησής της,της αναγνώρισης των συμπτωμά-των της, της ανάγκης καθημερινούελέγχου του βάρους σώματος καιενίοτε της διούρησης, της ανάγκηςτήρησης της χορηγούμενης φαρ-μακευτικής αγωγής αλλά και ενη-μέρωσης για πιθανές παρενέργειεςκαι τρόπους αντιμετώπισης [4]. Οασθενής με καρδιακή ανεπάρκειαθα πρέπει να γνωρίζει να αποφεύ-γει ορισμένα φάρμακα ή να τα χρη-σιμοποιεί με ιδιαίτερη προσοχή,όπως μη στεροειδή αντιφλεγμο-νώδη, αντιαρρυθμικά τάξης Ι, αν-ταγωνιστές ασβεστίου, τρικυκλικάαντικαταθληπτικά, λίθιο και κορτι-κοστεροειδή, ενώ πρέπει να υπο-βάλλεται ετησίως σε αντιγριππικόεμβολιασμό.

Φαρμακευτική θεραπείαΔιουρητικά

Τα διουρητικά αποτελούν χρήσιμαφάρμακα στη φαρμακευτική αντι-μετώπιση ασθενών με καρδιακήανεπάρκεια. Τα διουρητικά της αγ-κύλης αυξάνουν την απέκκριση να-τρίου μέχρι 20-25%, αυξάνουν τηναποβολή νερού και διατηρούν τιςθεραπευτικές τους ιδιότητες μέχρισημαντικού περιορισμού της νε-φρικής λειτουργίας. Σε αντίθεση,τα θειαζιδικά διουρητικά αυξάνουντην κλασματική απέκκριση νατρίουμόνο κατά 5 με 10%, έχουν τηντάση να μειώνουν την κάθαρσηνερού και χάνουν την δραστικό-τητα τους όταν επηρεάζεται η νε-

φρική λειτουργία (κάθαρση κρεατι-νίνης μικρότερη από 40 ml per min)[5]. Η βραχυπρόθεσμη διουρητικήθεραπεία οδηγεί σε μείωση τηςφλεβικής συμφόρησης και σε με-σοπρόθεσμες μελέτες φαίνεται ναβελτιώνουν την καρδιακή λειτουρ-γία, ενώ δεν υπάρχουν μελέτες μα-κροπρόθεσμης επίδρασης στηθνητότητα και νοσηρότητα ασθε-νών με καρδιακή ανεπάρκεια [6].Αυτό που πρέπει να γνωρίζει ο θε-ράπων είναι ότι ενώ τα διουρητικάείναι τα μόνα φάρμακα που βελτιώ-νουν άμεσα τη συμπτωματολογίαασθενών με καρδιακή ανεπάρκειακαι ελέγχουν την κατακράτησηυγρών, δεν μπορεί να χορηγούνταιως μονοθεραπεία σε ασθενείς προ-χωρημένου σταδίου καρδιακήςανεπάρκειας, καθώς δεν μπορούννα διατηρήσουν κλινική σταθερο-ποίηση για μεγάλο χρονικό διά-στημα εάν δεν συνδυάζονται απόβ-αποκλειστή ή α-ΜΕΑ

Το μεγάλο πρόβλημα που πα-ρατηρείται στη χρόνια χορήγησηδιουρητικών είναι η εμφάνιση αν-θεκτικότητας στη χορήγησή τους.Η κατάσταση αυτή οφείλεται στηνυπεραιμία του γαστρεντερικού συ-στήματος, που προκαλεί ανεπαρκήαπορρόφηση των φαρμάκων, σενευροοορμονικούς μηχανισμούς,σε υπερτροφία του άπω νεφρικούσωληναρίου, σε μειωμένη νεφρικήαιμάτωση λόγω χαμηλής παροχήςή σε μειωμένη νεφρική απέκκρισηλόγω νεφρικής ανεπάρκειας ή χρή-σης μη στεροειδών αντιφλεγμονω-δών φαρμάκων. Η αντιμετώπισηπεριλαμβάνει ενδοφέβια χορήγησηδιουρητικών της αγκύλης, συνδυα-σμό με θειαζιδικά ή ανταγωνιστέςαλδοστερόνης, χορήγηση ινότρο-πων φαρμάκων και αγγειοδιασταλ-τικών και αφαίρεση περίσσειαςυγρών με τη μέθοδο της υπερδιή-θησης ή αιμοδιήθησης [7, 8].

Αναστολείς μετατρεπτικού ανζύμου της αγγειοτενσίνης Ι

Οι αναστολείς του μετατρεπτικούενζύμου (α-ΜΕΑ) αποτελούν ακρο-

γωνιαίο λίθο στη θεραπεία της καρ-διακής ανεπάρκειας ιδιαίτερα ότανχρησιμοποιούνται στις συνιστώμε-νες δοσολογίες που αναφέρονταιστον Πίνακα 1.

Οι κυριότερες παρενέργειεςαπό τη χρήση α-ΜΕΑ είναι βήχας(5-10%), υπόταση, νεφρική ανε-πάρκεια (5-15%), υπερκαλιαιμία καιαγγειοοίδημα (1%). Οι μεταβολέςστη συστολική και διαστολική αρ-τηριακή πίεση και η αύξηση τηςκρεατινίνης ορού είναι μικρές σεάτομα με φυσιολογική αρτηριακήπίεση. Παρ’ όλο που πολλές μελέ-τες έχουν αποδείξει τον αναμφι-σβήτητο ρόλο των α-ΜΕΑ στημείωση της νοσηρότητας και θνη-τότητας ασθενών με καρδιακή ανε-πάρκεια, υπήρξαν πολυκεντρικέςμελέτες που υποδήλωναν ότι ηταυτόχρονη χορήγηση ασπιρίνηςμειώνει τη δραστικότητα των α-ΜΕΑ, επηρεάζοντας έτσι την ευερ-γετική επίδρασή τους στη μείωσητης θνητότητας ασθενών με καρ-διακή ανεπάρκεια [9]. Σε πρό-σφατη μετανάλυση που συμπεριέ-λαβε 22.060 ασθενείς από 6 προ-οπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες,φάνηκε ότι η συγχορήγηση ασπιρί-νης δεν επηρεάζει τις δράσεις τωνα-ΜΕΑ, καθώς η διαφορά στη θνη-τότητα μεταξύ ασθενών υπό αγωγήμε α-ΜΕΑ που ελάμβαναν ασπιρίνη(20%) έναντι ασθενών που δενελάμβαναν ασπιρίνη (29%) δενήταν στατιστικά σημαντική [10].Σημαντικό είναι ο θεράπων που ξε-κινά θεραπεία με α-ΜΕΑ να λαμβά-νει τις ακόλουθες προφυλάξεις:• Αναθεώρηση των χορηγούμενων

δόσεων σε διουρητικά και άλλααγγειοδιασταλτικά

• Αποφυγή έντονης διούρησηςπριν την έναρξη της αγωγής μεα-ΜΕΑ

• Έναρξη αγωγής το βράδυ, ώστενα αποφευχθεί υποτασικό επει-σόδιο με τη κατακεκλιμένη θέση

• Έναρξη με χαμηλή δόση• Σε περίπτωση επιδείνωσης της

νεφρικής λειτουργίας διακοπήτης θεραπείας

Πίνακας 1: Συστάσεις χορηγούμενων δόσεων αναστολέων του μετα-τρεπτικού ενζύμου

Φάρμακο Αρχική δόση Δόση συντήρησης

Καπτοπρίλη 6,25 mg/δόση (3 δόσεις) 25-50 mg/δόση (3 δόσεις)Εναλαπρίλη 2,5 mg 10 mg/δόση (2 δόσεις)

Λισινοπρίλη 2,5 mg 5-20 mg

Ραμιπρίλη 1,25-5 mg 2,5-5 mg (2 δόσεις)

Τραντολαπρίλη 1 mg 4 mg


25

• Αποφυγή καλιοσυντηρητικώνδιουρητικών

• Αποφυγή μη στεροειδώναντιφλεγονωδών φαρμάκων

• Έλεγχο αρτηριακής πίεσης καιηλεκτρολυτών 15 ημέρες, 3 και6 μήνες μετά την έναρξη τηςθεραπείας.

Ανταγωνιστές υποδοχέων 1αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs)

Παρ’ ότι η θεραπεία εκλογής παρα-μένει η χορήγηση α-ΜΕΑ, οι αντα-γωνιστές των υποδοχέων Ι αγγειο-τενσίνης ΙΙ, αποτελούν μια καλήεναλλακτική λύση σε ασθενείς μεκαρδιακή ανεπάρκεια που δεν ανέ-χονται τους α-ΜΕΑ λόγω παρενερ-γειών (βήχα, αγγειοοίδημα). Απότην κατηγορία αυτή έχουν μελετη-θεί στην καρδιακή ανεπάρκεια η val-sartan και η candesartan [11, 12]. Ησυγχορήγηση α-ΜΕΑ με ARBs έχειβρεθεί σε 2 μελέτες να προκαλείμικρή μείωση στη νοσηρότητα καιμικρή έως καθόλου μείωση στη θνη-τότητα [13].

Ανταγωνιστές αλδοστερόνης

Παρ’ όλο που η βραχυπρόθεσμηθεραπεία με διπλό αποκλεισμό τουάξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης μει-ώνει και τα επίπεδα αλδοστερόνης,η δράση αυτή δεν παραμένει. Ησπeιρονολακτόνη αποτελεί τον πιογνωστό ανταγωνιστή αλδοστερό-νης και σε μεγάλη μελέτη ότανπροστέθηκε σε χαμηλή δόση 12,5mg ημερησίως σε συγχορήγηση μεα-ΜΕΑ σε ασθενείς NYHA class ΙΙΙ-IV, μείωσε τη θνητότητα κατά 30%,και τη νοσηρότητα κατά 35% στα 2χρόνια της παρακολούθησης. Τασυμπληρώματα Καλίου είχαν δια-κοπεί κατά τη διάρκεια της θερα-πείας, ενώ υπήρχε συχνή παρα-κολούθηση των επιπέδων Καλίουορού και της νεφρικής λειτουργίας[14]. Ο νεότερος ανταγωνιστής αλ-δοστερόνης eplerenone μελετή-θηκε σε ασθενείς με κλάσμα εξώ-θησης της αριστερής κοιλίας ίσο ήμικρότερο του 40% και έδειξε μείωσητης θνητότητας από 13,6% σε 11,8%στο χρόνο παρακολούθησης [15].

Η συγχορήγηση τριπλού απο-κλεισμού του άξονα ρενίνης-αγγει-οτενσίνης μέχρι να δημοσιευτούντα αποτελέσματα μεγάλων κλινικώνμελετών δεν συνιστάται [16].

B-Αποκλειστές

Η μακροχρόνια διέγερση του συμ-παθητικού νευρικού συστήματοςαυξάνει τον όγκο των κοιλιών, προ-

καλεί περιφερική αγγειοσύσπασηκαι εμποδίζει την απέκκριση Να-τρίου από τους νεφρούς. Η νορα-δρεαναλίνη προκαλεί καρδιακήυπερτροφία, αυξάνει τον αυτοματι-σμό των μυοκαρδιακών κυττάρωνπροκαλώντας αρρυθμίες αυξάνειτο καρδιακό έργο με αύξηση τηςκαρδιακής συχνότητας, ενώ ενερ-γοποιεί τη διαδικασία της οξείδω-σης και της απόπτωσης των μυο-καρδιακών κυττάρων. Οι β-απο-κλειστές που έχουν μελετηθεί στηνκαρδιακή ανεπάρκεια είναι η biso-prolol, η βραδείας αποδέσμευσηςmetoprolol (succinate), η carvedilol(αναστολέας α-1, β-1 και β-2) και ηnebivolol. Η χορήγησή τους συνι-στάται σε όλους τους ασθενείςσταδίων ΙΙ-ΙV, που ήδη λαμβάνουνα-ΜΕΑ, ξεκινώντας από χαμηλέςδόσεις με σταδιακή αύξηση. Οι αν-τενδείξεις χορήγησης τους είναι ησυμπτωματική βραδυκαρδία ή υπό-ταση και η σοβαρή πνευμονικήνόσος. Η έναρξη αγωγής με β-απο-κλειστή μπορεί να προκαλέσει κα-τακράτηση υγρών, η οποία είναιπιο έκδηλη σε ασθενείς που είχανήδη κατακράτηση υγρών προ τηςθεραπείας. Στην περίπτωση αυτή οασθενής χρήζει τακτικής παρακο-λούθησης με ενίσχυση της διουρη-τικής αγωγής [16-18].

Δακτυλίτιδα

Η δακτυλίτιδα αναστέλλει την να-τριο-καλιο τριφωσφορική αδενο-σίνη. Η αναστολή αυτή στα καρ-διακά κύτταρα αυξάνει την συσπα-

στικότητα αλλά σε εξωκαρδιακέςθέσεις φαίνεται ότι ενεργοποιείυποδοχείς που μειώνουν τη δρα-στικότητα του συμπαθητικού νευ-ρικού συστήματος, ενώ μειώνει τηνεπαναρρόφηση νατρίου στα νε-φρικά σωληνάρια, οδηγώντας σεμείωση παραγωγής ρενίνης. Ηχρήση της δακτυλίτιδας στην καρ-διακή ανεπάρκεια έχει περιοριστείστη ρύθμιση του καρδιακής συχνό-τητας στην κολπική μαρμαρυγήαλλά όχι σε αντικατάσταση του β-αποκλειστή, που έχει αποδεδειγ-μένη ευεργετική επίδραση στηνεπιβίωση. Ο τοξικός δακτυλιδισμόςεμφανίζεται σε επίπεδα δακτυλίτι-δας ορού μεγαλύτερα από 2ng/mL, αλλά μπορεί να συμβεί καισε χαμηλότερα επίπεδα εάν υπάρ-χει υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία,υποθυρεοειδισμός, χρήση κλαρι-θρομυκίνης, ερυθρομυκίνης, αμιω-δαρόνης, ιτρακοναζόλης, κυκλo-σπορίνης, βεραπαμίλης ή κινιδίνης[19]

Νατριουρητικό πεπτίδιο

Στις νεότερες χορηγούμενες θερα-πείες περιλαμβάνεται και η χορή-γηση του εγκεφαλικού νατρίουρητικού πεπτιδίου, το οποίο έχεινατριουρητικές και αγγειοδιασταλ-τικές ιδιότητες, μέσω διέγερσης ει-δικών υποδοχέων της γουανυλικήςκυκλάσης και αύξησης της ενδο-κυττάριας συγκέντρωσης τουcGMΡ. Παρ όλα τα αρχικά ευεργε-τικά αποτελέσματα στη μείωση τηςπίεσης ενσφήνωσης των πνευμονι-

Ενδείξεις καρδιακής μεταμόσχευσης

Απόλυτες ενδείξεις στους κατάλληλους ασθενείςΥποτροπές καρδιογενούς shockΑποδεδειγμένη εξάρτηση από ενδοφλέβια ινότροπα φάρμακαPeak VO2 <10 mL / kg /min με επίτευξη αναερόβιου ουδούΣυμπτώματα ισχαιμίας που περιορίζουν σημαντικά την καθημερινήδραστηριότητα και δεν επιδέχονται επεμβατική διόρθωση. Υποτροπιάζοντα επεισόδια συμπτωματικής κοιλιακής αρρυθμίαςανθεκτικής στη θεραπεία.

Σχετικές ενδείξειςPeak VO2 11 -14 mL / kg/ min (ή 55% του προβλεπόμενου) με σημαντικόπεριορισμό καθημερινών δραστηριοτήτωνΥποτροπιάζουσα ασταθής στηθάγχη μη επιδεχόμενη επέμβασηςΥποτροπιάζουσα διαταραχή ισορροπίας υγρών/ νεφρικής λειτουργίαςπου δεν οφείλεται σε έλλειψη συνεργασίας εκ μέρους του ασθενούς

Ανεπαρκείς ενδείξειςΧαμηλό κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίαςΛειτουργικό στάδιο III ή IVPeak VO2 > 15 mL / kg / min (> 55% του προβλεπόμενου)χωρίς άλλες ενδείξεις

Πίνακας 2: Ενδείξεις καρδιακής μεταμόσχευσης (AHA 2005)

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

26

κών τριχοειδών, στην αύξηση τουκαρδιακού δείκτη και στη βελτίωσητου κλινικού σταδίου, υπήρξαν με-λέτες που έδειξαν επιδείνωση τηςνεφρικής λειτουργίας μετά τηνέναρξη αγωγής με nesiritide σεδόση 0.03-0.06 μg/kg/min. Μετα-ανάλυση 3 μελετών έδειξε αύξησητης θνητότητας τις πρώτες 30 ημέ-ρες ασθενών που έλαβαν θεραπείαμε nesiritide, η οποία εξαμολύνεταιστη μακροχρόνια παρακολούθηση.Αναμένονται τα αποτελέσματα με-γάλης τυχαιοποημένης κλινικής με-λέτης που ξεκίνησε εντός του 2007και θα συμπεριλάβει 7000 ασθενείςμε οξέως απορρυθμισμένη καρ-διακή ανεπάρκεια στους οποίουςθα μελετηθεί η κλινική επίδρασητης nesiritide [20, 21].

Ινότροπα φάρμακα

Παρ όλο που τα ινότροπα φάρμακαβελτιώνουν βραχυπρόθεσμα τηναιμοδυναμική κατάσταση ασθενώνμε καρδιακή ανεπάρκεια, μακρο-πρόθεσμα τα αποτελέσματα δενδιατηρούνται, ενώ η μακρά χορή-γησή τους έχει συσχετιστεί με αύ-ξηση της θνητότητας [22]. Ηχορήγηση Levosimendan, παρ ότιοδηγεί σε μείωση της πίεσης ενφή-νωσης, βελτίωση του καρδιακούδείκτη και αύξηση της συσπαστικό-τητας, έχει βραχεία ευεργετικήδιάρκεια [23]

Αντιμετώπιση αναιμίας στην καρδιακή ανεπάρκεια

Η αναιμία αποτελεί συχνή συνοδόκατάσταση σε ασθενείς με χρόνια

καρδιακή ανεπάρκεια και οφείλεταιστη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια,στην κακή θρέψη και εν μέρει στηχορηγούμενη αγωγή ή σε συνοδέςάλλες παθολογικές καταστάσεις. Ηπαρουσία αναιμίας φαίνεται νααποτελεί προγνωστικό δείκτη αυ-ξημένης θνητότητας και αναμένον-ται τα αποτελέσματα μεγάλωνκλινικών μελετών παρέμβασης [24]

Άσκηση στην καρδιακήανεπάρκεια

Παλαιότερα υπήρχε η αντίληψη, οιασθενείς με καρδιακή ανεπάρκειανα αποφεύγουν κάθε φυσική δρα-στηριότητα. Τελευταίες κλινικέςμελέτες έδειξαν ότι η αερόβια προ-πόνηση αυξάνει την ικανότητα γιαάσκηση, βελτιώνει την ποιότηταζωής και μειώνει τα συμπτώματα,σε ανάλογο επίπεδο με τη φαρμα-κευτική αγωγή. Συνιστάται άσκησηστο 40% με 70% της μέγιστης ικα-νότητας (μέγιστης επιτευχθείσαςκαρδιακής συχνότητας) για 20 με45 λεπτά, 3 με 5 φορές την εβδο-μάδα σε προγράμματα διάρκειας 8με 12 εβδομάδων. Η μακροπρόθε-σμη επίπτωση της άσκησης στη νο-σηρότητα και θνητότητα δεν έχειακόμα μελετηθεί επαρκώς. Μίαμόνο μελέτη έχει δείξει μείωση τηςθνητότητας και του αριθμού τωνεπανεισαγωγών [25].

Αρρυθμίες στην καρδιακήανεπάρκεια

Οι αρρυθμίες είναι συχνό κλινικόπρόβλημα στην καρδιακή ανεπάρ-κεια.. Η χορήγηση αντιαρρυθμικών

φαρμάκων, πέρα των β αναστο-λέων, δεν συνιστάται προφυλα-κτικά στην καρδιακή ανεπάρκεια μεεξαίρεση ασθενείς με κολπική μαρ-μαρυγή ή με επεισόδια εμμένου-σας κοιλιακής ταχυκαρδίας όπουμπορεί να χορηγηθεί αμιωδαρόνη[26]. Η καρδιακή βηματοδότησησυνιστάται μόνο σε συμπτωματικήβραδυκαρδία, καθώς η βηματοδό-τηση της δεξιάς κοιλίας μόνο θαπροκαλέσει κοιλιακό δυσυγχρονι-σμό και επιδείνωση συμπτωμάτωνκαρδιακής ανεπάρκειας. Σε περί-πτωση εμφάνισης κολπικής μαρμα-ρυγής, η αποτελεσματικότερηθεραπεία είναι η ηλεκτρική ανά-ταξη με δευτερεύουσες επιλογέςδακτυλίτιδα και β-αποκλειστή γιαέλεγχο καρδιακής συχνότητας καιαμιωδαρόνη για καρδιοανάταξη.Στην περίπτωση εμφάνισης κολπι-κής μαρμαρυγής επί εδάφους καρ-διακής ανεπάρκειας ο ασθενήςοδηγείται στη λήψη κουμαρινικώναντιπηκτικών. Σε υπερκοιλιακή τα-χυκαρδία μπορεί να χορηγηθεί β-αποκλειστής, εφ όσον είναι αιμο-δυναμικά ανεκτός, αδενοσίνη ήεσμολόλη (0,5-1 mg/kg για 1 λεπτόκαι μετά 50-300 μg/kg/min)

Αμφικοιλιακή βηματοδότηση καιτοποθέτηση απινιδωτή

Ο ευεργετικός ρόλος στην αύξησητης επιβίωσης της τοποθέτησηςαπινιδωτή έχει αποδειχθεί από τημελέτη MADIT-II σε ασθενείς μεκλάσμα εξώθησης της αριστερήςκοιλίας <35% και διάρκεια QRS>120ms.

Υπερηχοκαρδιογραφικά και αι-μοδυναμικά δεδομένα έχουν ανα-δείξει ότι η παρουσία LBBB προ-καλεί μηχανικό δυσυγχρονισμό τηςαριστερής κοιλίας. Η αμφικοιλιακήβηματοδότηση με τη τοποθέτησηηλεκτροδίου στον στεφανιαίο κόλ-πο και στην κορυφή της δεξιάς κοι-λίας φαίνεται να αποκαθιστά το μη-χανικό δυσυγχρονισμό, βελτιώ-νοντας τη θνητότητα και νοσηρό-τητα. Οι πιο ευεργετικές επιδρά-σεις αναφέρονται σε ασθενείς σεφλεβοκομβικό ρυθμό, αλλά εμφά-νιση κολπικών ταχυαρρυθμιώνέχουν αναφερθεί μετά την τοποθέ-τηση αμφικοιλιακής βηματοδότη-σης [27].

Μηχανικές και χειρουργικέςπαρεμβάσεις

Η καρδιακή μεταμόσχευση αποτε-λεί την τελική θεραπεία της καρ-διακής ανεπάρκειας αλλά δεν είναι

Πίνακας 3: Αλγόριθμος χορήγησης φαρμακευτικής θεραπείας σεασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, αναλόγως κλινικούσταδίου (ESC 2005)

Για αύξηση επιβίωσης Για μείωση συμπτωμάτων

ΝΥΗΑ Ι Α-ΜΕΑ/ARB Μείωση/διακοπή διουρητικών Ανταγωνιστή αλδοστερόνης ιδιαίτερα μετά ΟΕΜ

Β-αποκλειστή, ιδίως μετά ΟΕΜ

ΝΥΗΑ ΙΙ Α-ΜΕΑ /ARB +/- διουρητικά αναλόγως Β-αποκλειστή κατακράτησης υγρών Ανταγωνιστή αλδοστερόνης ιδιαίτερα μετά ΟΕΜ

ΝΥΗΑ ΙΙΙ Α-ΜΕΑ+ARB/ARB Διουρητικά +δακτυλίτιδα Β-αποκλειστή Ανταγωνιστή αλδοστερόνης ιδιαίτερα μετά ΟΕΜ

ΝΥΗΑ ΙV Α-ΜΕΑ /ARB Διουρητικά +δακτυλίτιδα Β-αποκλειστή Ινότροπη υποστήριξη Ανταγωνιστή αλδοστερόνης ιδιαίτερα μετά ΟΕΜ


27

πάντα εφικτή [28]. Στον Πίνακα 2αναφέρονται οι ενδείξεις καρδια-κής μεταμόσχευσης. Άλλες χει-ρουργικές επιλογές αποτελούν ηβαλβιδοπλαστική ή η αντικατά-σταση της μιτροειδούς βαλβίδαςσε άτομα με σοβαρού βαθμού ανε-πάρκεια της βαλβίδας, λόγω διάτα-σης μιτροειδικού δακτυλίου,. παρόλο που δεν υπάρχουν μελέτες μα-κροχρόνιας παρακολούθησης. Μιαπρόσφατη μελέτη δεν έδειξε καμ-μία επίδραση στην επιβίωση [29].

Η καρδιομυοπλαστική και ηεπέμβαση Batista, φαίνεται ναέχουν εγκαταληφθεί, καθώς βρέ-θηκε να αυξάνουν τη θνητότητα. Ηχρήση των συσκευών υποβοήθη-σης της αριστερής κοιλίας βρί-

σκονται υπό έρευνα. Η μεγαλύτερηκλινική εμπειρία που έχει αποκομι-στεί από τη χρήση τέτοιων συ-σκευών είναι ως θεραπεία-γέφυρακατά το στάδιο της αναμονήςασθενών στη λίστα μεταμόσχευ-σης. Η μελέτη Randomized Evalua-tion of Mechanical Assistance forthe Treatment of Congestive HeartFailure (REMATCH) μελέτησε τηχρήση συσκευών υποβοήθησηςτης αριστερής κοιλίας ως μόνιμηθεραπεία σε ασθενείς που δενείχαν επιλεγεί για μεταμόσχευσηκαρδιάς. Η 2ετής επιβίωση βρέ-θηκε σημαντικά μεγαλύτερη στουςασθενείς που είχαν τη συσκευή,αλλά καταγράφησαν και σημαντι-κές επιπλοκές, όπως αιμορραγία,

λοίμωξη, θρομβοεμβολικά επεισό-δια και μηχανικό πρόβλημα της συ-σκευής [30]. Η συνεχής βελτίωσητων συσκευών θα δώσει μια μόνιμηή προσωρινή λύση - καθώς υπάρ-χουν αναφορές για βελτίωση τηςμυοκαρδιακής λειτουργίας μετάτην τοποθέτηση της συσκευής -ιδίως σε ασθενείς τελικού σταδίουκαρδιακής ανεπάρκειας που χρή-ζουν συνεχούς ινότροπης υποστή-ριξης.. Η συνδυαστική θεραπεία μεμεταμόσχευση κυττάρων, έγχυσηαγγειογενετικών αυξηντικών παρα-γόντων και τοποθέτησης συσκευώνυποβοήθησης, αποτελεί στόχο μελ-λοντικής έρευνας.

1. American Heart Association. Heart Di-sease and Stroke Statistics: 2005 Up-date. Dallas, Tex; American HeartAssociation; 2005.

2. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, etal. ACC/AHA 2002 guideline update forexercise testing: summary article: a re-port of the American College of Car-diology/American Heart Asso ciation Task Force on PracticeGuidelines (Committee to Update the1997 Exercise Testing Guidelines). JAm Coll Cardiol 2002; 40: 1531-40.

3. Silver MA. Dietary research in heart fai-lure: beyond the salt shaker. J Am CollCardiol. 2003;42:1224-1225

4. Kasper EK, Gerstenblith G, Hefter G,Van Anden E, Brinker JA , ThiemannDA, et al. A Randomized trial of the effi-cacy of multidisciplinary care in heartfailure outpatients at high risk of hospi-tal readmission J Am Coll Cardiol2002;39:471- 80

5. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl JMed 1998; 339:387-95.

6. Wilson JR, Reichek N, Dunkman WB,Goldberg S. Effect of diuresis on theperformance of the failing left ventriclein man. Am J Med 1981; 70:234

7. The task force for the diagnosis andtreatment of chronic heart failure. HeartFailure ESC Guidelines, Eur Heart J2005; 26:384

8. Bart, B. A. et al. J Am Coll Cardiol2005;46:2043-2046Al

9. Khadra AS, Salem DN, Rand WM,Udelson JE, Smith JJ,Konstam MA. An-tiplatelet agents and survival: a cohortanalysis from the Studies of Left Ventri-cular Dysfunction (SOLVD) trial. J Am Coll Cardiol 1998;31:419-25.

10. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, et al. Ef-fects of long-term treatment with an-giotensin-converting-enzyme inhibitorsin the presence or absence of aspirin:a systematic review. Lancet 2002;360:1037- 43.

11. Wong M, Staszewsky L, Latini R, et al.Valsartan benefits left ventricular struc-ture and function in heart failure: Val-HeFT echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 2002;40:970-5.

12. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al.Effects of candesartan in patients withchronic heart failure and preserved left-

ventricular ejection fraction: theCHARM-Preserved Trial. Lancet2003;362: 777-81.

13. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al,for the RESOLVD Pilot Study Investiga-tors. Comparison of candesartan, ena-lapril, and their combination incongestive heart failure: RandomizedEvaluation of Strategies for Left Ventri-cular Dysfunction (RESOLVD) pilotstudy. Circulation 1999; 100:1056-64.

14. Cohn JN, Colucci W. CardiovascularEffects of Aldosterone and Post-AcuteMyocardial Infarction Pathophysiology.Am J Cardiol 2006;97[suppl]:4F-12F

15. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J,Martinez F, Roniker B, et al. Eplere-none, a selective aldosterone blocker,in patients with left ventricular dysfunc-tion after myocardial infarction. N EnglJ Med 2003; 348:1309 -1321.

16. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al.ACC/AHA 2005 Guideline Update forthe Diagnosis and Management of Ch-ronic Heart Failure in the Adult: a re-port of the American College ofCardiology/American Heart Associa-tion Task Force on Practice Guidelines(Writing Committee to Update the 2001Guidelines for the Evaluation and Ma-nagement of Heart Failure): developedin collaboration with the American Col-lege of Chest Physicians and the Inter-national Society for Heart and LungTransplantation: endorsed by theHeart Rhythm Society. Circulation2005;112:e154-235

17. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al.Effect of carvedilol on survival in se-vere chronic heart failure. N Engl JMed 2001;344: 1651-8.

18. Waagstein F, Bristow MR, SwedbergK, et al, for the Metoprolol in DilatedCardiomyopathy (MDC) Trial StudyGroup. Beneficial effects of metoprololin idiopathic dilated cardiomyopathy.Lancet 1993;342:1441-6.

19. Gheorghiade M, Hall VB, Jacobsen G,Alam M, Rosman H, Goldstein S. Ef-fects of increasing maintenance doseof digoxin on left ventricular functionand neurohormones in patients withchronic heart failure treated with diure-tics and angiotensin-converting en-zyme inhibitors. Circulation1995;92:1801-7.

20. Baxter GF. The natriuretic peptides.Basic Res Cardiol 99: 71-75, 2004.

21. Sackner-Bernstein, J. D. et al. JAMA2005;293:1900-1905.

22. Colucci WS, Sonnenblick EH, AdamsKF, et al, for the Milrinone MulticenterTrials Investigators. Efficacy of pho-sphodiesterase inhibition with milri-none in combination with convertingenzyme inhibitors in patients with heartfailure. J Am Coll Cardiol1993;22:113A-118A.

23. Cleland JG, Takala A, Apajasalo M, Ze-thraeus N, Kobelt G Intravenous levosi-mendan treatment is cost-effectivecompared with dobutamine in severelow-output heart failure: an analysisbased on the international LIDO trial.Eur J Heart Fail. 2003; 5:101-8.

24. Anand Ι, Kuskowski ΜΑ, Rector TS,Florea VG, Glazer RD, Hester A, Ch-iang YT, for the Val-HeFT InvestigatorsAnemia and Change in HemoglobinOver Time Related to Mortality andMorbidity in Patients With ChronicHeart Failure Results From Val-HeFTCirculation. 2005; 112:1121-1127

25. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G,Purcaro A. Randomized, controlledtrial of long-term moderate exercisetraining in chronic heart failure: effectson functional capacity, quality of life,and clinical outcome. Circulation1999;99:1173-82

26. Stevenson WG, Stevenson LW. Atrialfibrillation in heart failure.N Engl J Med1999;341:910-1.

27. Knight BP, Desai A, Coman J, FaddisM, Yong P. Long-term retention of car-diac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2004; 44:72-77

28. Hunt SA. Who and when to considerfor heart transplantation. Cardiology inReview 2001;9:18-20.

29. Wu AH, Aaronson KD, Bolling SF, et al.Impact of mitral valve annuloplasty onmortality risk in patients with mitral re-gurgitation and left ventricular systolicdysfunction. JACC 2005;45:381-7.

30. Rose EA, Moskowitz AJ, Packer M,et al. The REMATCH trial: rationale, de-sign, and end points: RandomizedEvaluation of Mechanical Assistancefor the Treatment of Congestive HeartFailure. Ann Thorac Surg 1999;67:723-30


H αντιμετώπιση του ασθενούς μεκολπική μαρμαρυγή (KM) ήπροσθετική μηχανική βαλβίδα θαυποβληθεί σε αγγειοπλαστικήτων στεφανιαίων και εμφύτευσηstent είναι μεν ασυνήθης αλλάαποτελεί μεγάλη πρόκληση γιατο θεράποντα γιατρό όσον αφο-ρά τη ρύθμιση της αντιθρομβωτι-κής αγωγής (Εικόνα 1).

Ο επιπολασμός της ΚΜ στογενικό πληθυσμό είναι περίπου1% και στους άνω των 80 ανέρ-χεται στο 10%. Ο αριθμός τωναγγειοπλαστικών που γίνονταιστη Ελλάδα υπολογίζεται σε1500 ανά ένα εκατομμύριο κατοί-κους. Έτσι η περίπτωση είναιασυνήθης γιατί το ποσοστό τωνασθενών με ΚΜ ή με μηχανικήβαλβίδα που θα υποβληθούν σεαγγειοπλαστική είναι περίπου 1%.

Κλινικές μελέτες έχουν δείξειότι στην ΚΜ η αντιπηκτική αγωγήυπερέχει της ασπιρίνης αλλά καιτου συνδυασμού ασπιρίνης-κλο-πιδογρέλης (Εικόνα 2). Από τηνάλλη πλευρά ο συνδυασμόςασπιρίνης-κλοπιδογρέλης υπερέ-

χει της μονοθεραπείας με ασπι-ρίνη ή βαρφαρίνη και του συν-δυασμού βαρφαρίνης - ασπιρίνηςστην αγγειοπλαστική (Εικόνα 3).Έτσι ο θεραπευτικός συνδυα-σμός βαρφαρίνη, ασπιρίνη, κλο-πιδογρέλη (τριπλή αντιθρομβω-τική αγωγή) είναι υποχρεωτικόςκαι η πρόκληση έγκειται στο πωςθα είναι ωφέλιμος αλλά καιασφαλής.

Αντιπηκτική αγωγή

Η δια βίου χορήγηση αντιπηκτι-κών (βαρφαρίνης ή κουμαρίνης)θεωρείται εκ των «ων ουκ άνευ»σε ασθενείς με ΚΜ, προσθετικές(μηχανικές) βαλβίδες ή επανα-λαμβανόμενα θρομβοεμβολικάεπεισόδια. Οι ασθενείς με βιο-προσθετικές βαλβίδες και εκείνοιμε θρόμβο στην αριστερή κοιλίαμετά από έμφραγμα χρειάζονταιαντιπηκτική αγωγή για 3 μήνεςκαι ασπιρίνη εφ’ όρου ζωής.

Ασπιρίνη με βαρφαρίνη έχεισυνδυασθεί στο παρελθόν καιφαίνεται να ωφελεί τους ασθε-

νείς με μηχανικές βαλβίδες με τί-μημα περισσότερες αιμορραγίες.Ο ίδιος συνδυασμός σε σύγκρισημε ασπιρίνη δεν έδειξε όφελοςσε ασθενείς μετά από οξύ έμ-φραγμα μυοκαρδίου ή με νόσοτων περιφερικών αρτηριών. Στηντελευταία περίπτωση ο απόλυτοςκίνδυνος των απειλητικών αιμορ-ραγιών αυξήθηκε με το συνδυα-σμό ασπιρίνης - βαρφαρίνης από1.2% στο 4% στα 3 χρόνια (σχετι-κός κίνδυνος 3.41). Σχετικός κίν-δυνος για ενδοκράνιες αιμορ-ραγίες 15.2. Σε δευτερογενή ανά-λυση τυχαιοποιημένων μελετώναπό βάση δεδομένων, η προ-σθήκη ασπιρίνης (100 mg ημερη-σίως) σε ασθενείς με ΚΜ πού ήδηέπαιρναν βαρφαρίνη (ΙΝR 2.0-3.0)αύξησε τις μεγάλες αιμορραγίεςσε ποσοστό 3.9%/έτος ενώ μεμόνο τη βαρφαρίνη ήταν 2.3%/ετος.

O συνδυασμός ασπιρίνης -κλοπιδογρέλης απεδείχθη κατώ-τερος της βαρφαρίνης στην πρό-ληψη εγκεφαλικών σε ασθενείςυψηλού κινδύνου και ΚΜ. Ο ετή-σιος θρομβοεμβολικός κίνδυνοςμε το συνδυασμό ήταν 5.6%, ενώμε τη βαρφαρίνη 3.93% - μια από-λυτη διαφορά 1.67% (Εικόνα 2).O κίνδυνος για θρομβοεμβολικάεπεισόδια στην ΚΜ είναι 4.5%ετησίως. Η αντιπηκτική θεραπείαμε βαρφαρίνη μειώνει αυτόν τονκίνδυνο κατά 40% (μείωση από-λυτου κινδύνου 1%/έτος) σε σύγ-κριση με την ασπιρίνη. Η συχνό-τητα των αιμορραγιών είναι2.5%/ετησίως. Η εγκεφαλική αι-μορραγία κυμαίνεται από 0.3-0.6% ετησίως και αυξάνει μετιμές INR >3. Το απόλυτο όφε-λος από την χορήγηση κουμαρι-νικών εξαρτάται από τον κίνδυνοτων θρομβοεμβολικών επιπλοκώνμε εκείνο της σοβαρής αιμορρα-γίας. Οι δύο κίνδυνοι εκτιμώνταιχρησιμοποιώντας το CHADS2score και το δείκτη αιμορραγικούκινδύνου (ΒRI) αντίστοιχα.

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

28

Αντιθρομβωτική Θεραπεία στον Ασθενή με Κολπική Μαρμαρυγή που θα Υποβληθεί

σε Αγγειοπλαστική

Θεοδώρα Μπάμπαλη, Μεταπτυχιακός Υπότροφος,

Γιάννης Γουδέβενος, Καθηγητής Καρδιολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

(Βασισμένη στη διάλεξη που δόθηκε στα πλαίσια του 3ου Πανελληνίου Συνεδρίου Αθηροσκλήρωσης, 3-6 Δεκεμβρίου 2008)

Εικόνα 1. Η θεραπεία εκλογής για τη πρόληψη θρομβοεμβολικών συμ-βαμάτων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή μηχανικές βαλβίδες είναιη αντιπηκτική αγωγή με βαρφαρίνη ή sintrom. Σε ασθενείς που υποβάλ-λονται σε αγγειοπλαστική και εμφύτευση stent ο συνδυασμός ασπιρί-νης κλοπιδογρέλης προλαμβάνει τη θρόμβωση στο stent. Ο κίνδυνος γιααιμορραγία αυξάνει με την τριπλή αγωγή (ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη, sin-trom).

Το score CHADS2 βασίζεταιστην αξιολόγηση 4 κλινικών πα-ραμέτρων: από 1 βαθμό για τησυμφορητική καρδιακή ανεπάρ-κεια, την υπέρταση, την ηλικία(≥75 έτη) και το σακχαρώδη δια-βήτη και 2 βαθμούς αν υπάρχειιστορικό εγκεφαλικού (Πίνακας1). Παρόλο που παραμένει αμφι-λεγόμενο ποιοι ωφελούνται πε-ρισσότερο από τη λήψη βαρ-φαρίνης, οι ασθενείς με ιστορικόΑΕΕ ή κίνδυνο για ΑΕΕ >5%/χρόνο (CHADS2 score ≥3) πιθα-νώς να ωφελούνται από τη βαρ-φαρίνη ενώ αυτοί με μικρό κίνδυνοόχι (<3%/χρόνο, CHADS2 sco-re≤1). (Εικόνα 4). Για τους ασθε-νείς ενδιάμεσου κινδύνου, τοόφελος είναι πιο ξεκάθαρο κα-θώς δεδομένα από τη μελέτη AC-TIVE-W δείχνουν μείωση τουκινδύνου για εγκεφαλικά κατά42% σε σχέση με όσους λαμβά-νουν διπλή αντιαιμοπεταλιακήαγωγή.

Το Score BRI βασίζεται καιαυτό σε κλινικές παραμέτρουςπαρόμοιες με το CHADS2: από 1βαθμός για ηλικία>65 έτη, ιστο-ρικό γαστρεντερικής αιμορρα-γίας, ιστορικό εγκεφαλικού επει-σοδίου και αυξημένη συννοσηρό-τητα (πρόσφατο έμφραγμα τουμυοκαρδίου, σακχαρώδης διαβή-της, κρεατινίνη >133 μmol/l ήΗct<30%). Παρατηρούμε ότι οιασθενείς υψηλού κινδύνου πουωφελούνται περισσότερο από

την αντιπηκτική αγωγή (π.χ. ηλι-κιωμένοι) διατρέχουν και μεγαλύ-τερο κίνδυνο για αιμορραγίες

Χαμηλού κινδύνου περιπτώ-σεις (score 0) έχουν 3%/ χρόνοκίνδυνο για σοβαρή αιμορραγίαενώ οι αυξημένου κινδύνου(score 3-4) έχουν κίνδυνο 30%(Πίνακας 2). Αν και δεν έχει εκτι-μηθεί σε ασθενείς που λαμβά-νουν βαρφαρίνη και υποβάλ-λονται σε αγγειοπλαστική, παρα-μένει ένας αξιόπιστος τρόποςεκτίμησης και διαστρωμάτωσηςτου κινδύνου. Καθώς τα CHADS2

και BRI scores μοιράζονται κά-ποιες κοινές παραμέτρους φαίνε-ται ότι οι ασθενείς με αυξημένοκίνδυνο για ΑΕΕ έχουν και αυξη-μένο κίνδυνο για αιμορραγία.

Διπλή αντιαιμοπετα-λιακή αγωγή

Ο συνδυασμός ασπιρίνης - κλοπι-δογρέλης θεωρείται θεραπείαεκλογής για τους ασθενείς πουυποβάλλονται σε αγγειοπλαστικήκαι εμφύτευση stent (Εικόνα 3).Τα stents διακρίνονται στα γυμνά(BMS) και στα επικαλυμμένα(DES - εκλύουν ουσία για να ανα-χαιτίσουν την επαναστένωση). Οικίνδυνοι από την εμφύτευση stentείναι η επαναστένωση και η θρόμ-βωση στο stent. Η επαναστένωσηείναι συχνή επιπλοκή, περίπου30% με τα γυμνά και 10% με ταεπικαλυμμένα. Η συνολική επί-πτωση της επαναγγείωσης στηβλάβη στόχος είναι 5% ετησίωςμε τα γυμνά και 1,9% με τα επι-καλυμμένα. Θρόμβωση στο stent(υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακήαγωγή) συμβαίνει σε <2% τωνπεριπτώσεων τον πρώτο μήνα. Ηόψιμη θρόμβωση (μετά τονπρώτο μήνα) αποτελεί προνόμιοτων επικαλυμμένων (0.5-1%/χρόνο) λόγω της ατελούς ενδο-θηλιοποίησης και άλλων παρα-γόντων. Η θρόμβωση στο stentμπορεί να είναι καταστροφική καιθανατηφόρος σε ≥ 45% των πε-ριπτώσεων. Η διπλή αντιαιμοπε-ταλιακή αγωγή μειώνει τη θρόμ-


29

Εικόνα 2. Η μελέτη ACTIVE-W έδειξε ότι η από του στόματος αντιπη-κτική αγωγή (OΑC) υπερέχει του συνδυασμού ασπιρίνη- κλοπιδογρέληστην πρόληψη των θρομβοεμβολικών συμβαμάτων σε ασθενείς με κολ-πική μαρμαρυγή.

Εικόνα 3. Μελέτες που έδειξαν ότι η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή(ασπιρίνη και θειοπυριδίνη) προλαμβάνει τη θρόμβωση στο stent σεσύγκριση με βαρφαρίνη ή βαρφαρίνη και ασπιρίνη

βωση στο stent κατά 70% σεσχέση με τη μονοθεραπεία μεασπιρίνη ή στο συνδυασμό ασπι-ρίνης βαρφαρίνης. Η πρώιμη δια-κοπή της διπλής αντιαιμοπετα-λιακής αγωγής (ασπιρίνη και κλο-πιδογρέλη) είναι ένας από τουςπιο σημαντικούς προδιαθεσικούςπαράγοντες για θρόμβωση στοstent

Αποτελεί γενική πεποίθησηότι, αν δεν υπήρχε η κλοπιδο-γρέλη, η τύχη της αγγειοπλαστι-κής θα ήταν αβέβαιη. Η ιδανικήδιάρκεια της διπλής αντιαιμοπε-ταλιακής αγωγής δεν είναι γνω-στή. Οι ασθενείς με BMS πρέπεινα πάρουν διπλή αντιαιμοπετα-λιακή αγωγή για 1 μήνα (ιδανικάγια 6 μήνες) και οι ασθενείς μεDES για 1 χρόνο σίγουρα, αφούελλοχεύει ο κίνδυνος της όψιμηςθρόμβωσης.

Ο κίνδυνος σοβαρής αιμορ-ραγίας από τον συνδυασμό ασπι-ρίνης κλοπιδογρέλης είναιπερίπου 2%/ετος με επιπρόσθετοκίνδυνο της τάξης του 2-3%/

χρόνο σε όσους λαμβάνουν μα-κροχρόνια αγωγή. Το ποσοστόείναι συχνό και πολύ κοντά στοποσοστό αιμορραγικού κινδύνου(2-3%/έτος) από τη χρήση βαρ-φαρίνης στη κολπική μαρμαρυγή(Εικόνα 5). Καθώς αυτές οι μελέ-τες απέκλειαν ασθενείς με αυξη-μένο κίνδυνο αιμορραγίας, οκίνδυνος στην κλινική πράξη πρέ-πει να είναι μεγαλύτερος. Στη με-λέτη CHARISMA (ασπιρίνη 75-162 mg και κλοπιδογρέλη 75 mg)το ποσοστό μέτριων-σοβαρών αι-μορραγιών ήταν 3,8% (ενδοκρά-νια 0,3%). Ο διάμεσος (median)χρόνος παρακολούθησης ήταν26 μήνες (μέγιστος 3 χρόνια). Ηίδια μελέτη έδειξε ότι τα αιμορ-ραγικά επεισόδια συμβαίνουνσχετικά νωρίς (μετά τις 270 ημέ-ρες τα ποσοστά των αιμορρα-γιών μεταξύ διπλής αντιαιμο-πεταλιακής και ασπιρίνης ήτανίδια). Συνεπώς ο ασθενής πουανέχθηκε το διπλό σχήμα τουςπρώτους 9 -12 μήνες, χωρίςαιμορραγικό επεισόδιο που νααναγκάσει το γιατρό να τα δια-κόψει, σημαίνει ότι έχει ουσια-στικά περάσει το αποκαλούμενοαιμορραγικό stress test.

Τριπλή αγωγήΟ συνδυασμός διπλής αντιαιμο-πεταλιακής αγωγής με βαρφα-ρίνη, αν και υπάρχουν λίγαδεδομένα για την ασφάλεια καιτην αποτελεσματικότητα του,υιοθετείται πιο συχνά από άλλεςπρακτικές σε ασθενείς που υπο-βάλλονται σε αγγειοπλαστική και

χρειάζονται αντιπηκτική αγωγή.Σε αναδρομική σειρά 426 ασθε-νών με ΚΜ που υποβλήθηκαν σεαγγειοπλαστική οι Ruiz Nodar καισυν. έδειξαν ότι η διακοπή τηςβαρφαρίνης με την έξοδο σχετί-σθηκε με αυξημένη θνητότητα(17,8% vs 27,8%; hazard ratio3,43) και μείζονα καρδιαγγειακάσυμβάματα (26,5% vs 38,7% haz-ard ratio 4,9%) μετά παρακο-λούθηση (median) 595 ημερών.Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στιςσοβαρές αιμορραγίες και στηθρόμβωση στο stent.

Ο Karjalainer και συν. εκτίμη-σαν την τριπλή αντιθρομβωτικήαγωγή για 12 μήνες μετά από αγ-γειοπλαστική με stent (40% επικα-λυμμένα) σε 239 ασθενείς (συνή-θως με ΚΜ) που έπαιρναν αντιπη-κτική θεραπεία. Η μέση τιμή INRήταν 2,2+0,5. Στο 21% η πρό-σβαση ήταν από την κερκιδική καιστο 26% χρησιμοποιήθηκε αιμο-στατική συσκευή. Τριπλή αγωγή(μικρή δόση ασπιρίνης, κλοπιδο-γρέλη και βαρφαρίνη) χορηγή-θηκε στους μισούς ασθενείς (48%)αλλά η διάρκεια της θεραπείας μεκλοπιδογρέλη ήταν σημαντικάβραχύτερη από ότι στις ομάδες μεδιπλή αντιαιμοπεταλιακή, βαρφα-ρίνη-κλοπιδογρέλη και βαρφαρίνη- ασπιρίνη. Τα αποτελέσματα έδει-ξαν ότι ασπιρίνη με την βαρφαρίνηδεν επαρκούσαν στη πρόληψη τηςθρόμβωσης στο stent. Ο συνδυα-σμός βαρφαρίνης-ασπιρίνης βρέ-θηκε να προκαλεί πιο συχνάθρόμβωση στο stent την πρώτηεβδομάδα μετά την αγγειοπλα-στική (15.2%). Από την ίδια μελέτη103 ασθενείς ήταν υπό τριπλήαγωγή για 4 μήνες. Στους 12μήνες παρακολούθησης, σίγουρη/πιθανή θρόμβωση στο stent συ-νέβη σε δύο ασθενείς (1,9%) τωνασθενών που έλαβαν τριπλήαγωγή σε σχέση με το 0,4% όσωνέλαβαν διπλή. Στον ένα από τουςδύο υπό τριπλή θεραπεία η θρόμ-βωση συνέβη 16 ημέρες μετά τηδιακοπή της κλοπιδογρέλης

Οι Rogacka και συν. αξιολό-γησαν την ασφάλεια της διπλήςαντιαιμοπεταλιακής αγωγής σεασθενείς που χρειαζόταν καιβαρφαρίνη. Ειδικότερα σε 127διαδοχικούς ασθενείς (86,6% άν-δρες, 59,1% με KM, 60% BMS)χορηγήθηκε τριπλή θεραπεία για5,6 ±4,6 μήνες. Μετά παρακο-λούθηση επί 21±20 μήνες, 6ασθενείς (4,7% ) παρουσίασαν

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

30

Πίνακας 1. Κίνδυνος για ΑΕΕμε βάση το CHADS2 score

Score Ετήσιος κίνδυνος (%)

0 1.9

1 2.8

2 4.8

3 5.9

4 8.5

5 12.5

6 18.2

Εικόνα 4. Όσο μεγαλύτερο το score CHADS2 τόσο πιο μεγαλύτερος οκίνδυνος για θρομβοεμβολικά συμβάματα.

31

σοβαρή αιμορραγία. Από αυτέςοι 4 ήταν ενδοκράνιες και 3 θανα-τηφόρες. Το 67% των αιμορρα-γιών συνέβη τον πρώτο μήνα. Καισε άλλες σειρές (πάντα αναδρο-μικές και ποτέ τυχαιοποιημένεςκλινικές μελέτες) τα ποσοστάσοβαρών αιμορραγιών υπό τρι-πλή αντιθρομβωτική αγωγή κυ-μαίνονται από 3,1 μέχρι 7%/ έτος.Επειδή οι μελέτες αυτές δεν ήταντυχαιοποιημένες, είναι πιθανό ότιείχαν επιλεγεί να λάβουν τριπλήαγωγή ασθενείς χαμηλού κινδύ-νου και συνεπώς ο κίνδυνος στηνκλινική πράξη να είναι μεγαλύτε-ρος.

Συζήτηση

Από τις σειρές ασθενών με ΚΜπου υποβλήθηκαν σε αγγειοπλα-στική φαίνεται ότι ο τρόπος χρή-σης των αντιθρομβωτικών απότους καρδιολόγους ποικίλει ευ-ρέως. Το καθαρό κλινικό όφελοςκάθε ιατρικής παρέμβασης χαρα-κτηρίζεται από τις ωφέλειες συγ-κριτικά με τις παρενέργειες. Ηπολυπλοκότητα στη διαχείρισηασθενών υπό αντιπηκτική αγωγή,μετά την τοποθέτηση stent (ιδιαί-τερα DES), καθιστά αναγκαία τηνεκτίμηση των μακροχρόνων συ-νεπειών Αν τα συμπτώματα είναιελάχιστα (περιεπεμβατική αιμορ-ραγία), η κατάλληλης διάρκειαςτριπλή αγωγή μπορεί να είναιεπαρκής, διαφορετικά, αν ο κίν-δυνος υπερτερεί του οφέλουςτης αγγειοπλαστικής, το by passίσως είναι μια εναλλακτική στρα-τηγική σε όσους χρειάζονται αν-τιπηκτική αγωγή.

Όταν η αγγειοπλαστική επι-χειρηθεί, πρέπει να ζυγιστεί τοσχετικό όφελος των DES σεσχέση με τα BMS. Παρά την απο-τελεσματικότητα των DES στημείωση της επαναστένωσης, τομακροχρόνιο κλινικό όφελος είναιάγνωστο. Η επιλογή ενός DES σεασθενείς με επιπλεγμένες βλά-βες και αυξημένο κίνδυνο επανα-

στένωσης ίσως είναι εύλογη,αλλά δεν υπάρχουν τυχαιοποι-ημένα στοιχεία για αυτές τις πε-ριπτώσεις. Με δεδομένο τοναιμορραγικό κίνδυνο από την τρι-πλή αγωγή, η χρήση των DES θαπρέπει να περιορίζεται σε ασθε-νείς με χαμηλό κίνδυνο αιμορρα-γίας (ΒRΙ score 0). Στην πράξη,αυτό σημαίνει ότι τα ΒΜS πρέπεινα προτιμούνται σε σχέση με ταDES στην πλειοψηφία των ασθε-νών που λαμβάνουν αντιπηκτικήαγωγή ηλικίας ≥ 65 ετών, εκτόςαν η προσωρινή διακοπή τηςβαρφαρίνης είναι ανεκτή (π.χκολπική μαρμαρυγή με χαμηλόCHADS2 score). Για μικρό χρο-νικό διάστημα (πχ εβδομάδες) οαπόλυτος κίνδυνος για θρομβο-εμβολικά επεισόδια λόγω προ-σωρινής διακοπής της βαρ-φαρίνης στον ασθενή που παίρνειαντιαιμοπεταλιακά για προφύ-λαξη θρόμβωσης στο stent είναιίσως μικρή αλλά μερικοί γιατροίτην θεωρούν αποδεκτή να πλη-ρώσουν ένα μικρό τίμημα για νααποφύγουν τις μεγάλες αιμορρα-

γίες από την τριπλή αγωγή. Η μηλήψη βαρφαρίνης για ένα χρόνοεγκυμονεί θρομβοεμβολικό κίν-δυνο της τάξης 4% - 6%

Συμπεράσματα.

Όλα τα δεδομένα για την τριπλήαγωγή προέρχονται από αναδρο-μικές αναλύσεις που ποικίλουνόσον αφορά τον τύπο, τη δοσο-λογία και τη διάρκεια της αντι-θρομβωτικής θεραπείας. Οι υψη-λού κινδύνου ασθενείς διατρέ-χουν μέχρι 10 φορές μεγαλύτεροκίνδυνο για αιμορραγία. Ο θερά-πων ιατρός πρέπει να βρει τηλεπτή ισορροπία και να εξατομι-κεύει την αντιθρομβωτική θερα-πεία, λαμβάνοντας υπ όψιν τονκίνδυνο της αιμορραγίας, τηςθρομβοεμβολής και της θρόμβω-σης στο stent. Η επιλογή τωνDES πρέπει να εξετάζεται μεπροσοχή σε ασθενείς που λαμβά-νουν βαρφαρίνη. Οι δείκτες αξιο-λόγησης τόσο του κινδύνου γιαεγκεφαλικά όσο και για σοβαρήαιμορραγία μπορούν να χρησιμο-ποιηθούν κατά τη λήψη αποφά-σεων σχετικά με τον τρόποεπαναγγείωσης και ίσως να οδη-γούν σε μια πιο λογική προσέγ-γιση της θεραπείας.

Εικόνα 5. Ο αιμορραγικός κίνδυνος από την διπλή αντιαιμοπεταλιακήαγωγή είναι παραπλήσιος του κινδύνου από βαρφαρίνη. Μελέτη AC-TIVE-W

Πίνακας 2. Ποσοστό αιμορραγίας με βάση το BRI score

Score Κίνδυνος Ετήσιος κίνδυνος(%)

0 χαμηλός 3

1-2 ενδιάμεσος 8-12

3-4 υψηλός 30-48

Είναι διαθέσιμη στο [email protected]


Έτη

1: Tung P, Wiviott SD, Cannon CP, Murphy SA,McCabe CH, Gibson CM. Seasonal variation inlipids in patients following acute coronary syn-drome on fixed doses of Pravastatin (40 mg) orAtorvastatin (80 mg) (from the Pravastatin orAtorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In yocardial Infarction 22 [PROVEIT-TIMI 22] Study). Am J Cardiol. 2009 Apr15;103(8):1056-60.

2: Asci -Buturovi B, Kacila M, Kuli M. Effects ofaggressive approach to the multiple risk factorsfor diabetic nephropathy on proteinuria reduc-tion in diabetes type 2 patients. Bosn J BasicMed Sci. 2009 Feb;9(1):44-8.

3: Clementi F, Di Luozzo M, Mango R, Luciani G,Trivisonno A, Pizzuto F, Martuscelli E, Mehta JL,Romeo F. Regression and shift in compositionof coronary atherosclerotic plaques by pioglita-zone: insight from an intravascular ultrasoundanalysis. J Cardiovasc Med (Hagerstown).2009;10(3):231-7.

4: Sezer K, Emral R, Corapcioglu D, Gen R, AkbayE. Effect of very low LDL-cholesterol on cortisolsynthesis. J Endocrinol Invest. 2008 Dec;31(12):1075-8..

5: Coull BM, Johnston SC. Statins: not just for theyoung or the faint of heart. Neurology. 2009 Feb24;72(8):684-5.

6: Corson MA. Phospholipase A2 inhibitors in ath-erosclerosis: the race is on. Lancet. 2009 Feb21;373(9664):608-10.

7: Tikkanen MJ, Holme I, Cater NB, Szarek M,Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, LarsenML, Lindahl C, Pedersen TR; Incremental DE-crease through Aggressive Lipid Lowering In-vestigators. Comparison of efficacy and safetyof atorvastatin (80 mg) to simvastatin (20 to 40mg) in patients aged <65 versus >or=65 yearswith coronary heart disease (from the Incre-mental DEcrease through Aggressive Lipid Low-ering [IDEAL] study). Am J Cardiol. 2009 Mar1;103(5):577-82.

8: Amarenco P, Benavente O, Goldstein LB, Calla-han A 3rd, Sillesen H, Hennerici MG, Gilbert S,Rudolph AE, Simunovic L, Zivin JA, Welch KM;Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels Investigators. Results of theStroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels (SPARCL) trial by stroke sub-types. Stroke. 2009 Apr;40(4):1405-9.

9: Mohamed R, McAlister FA, Pretorius V, KapoorAS, Majumdar SR, Ross DB, Norris CM; AlbertaProvincial Program for Outcome Assessment inCoronary Heart Disease Investigators. Preoper-ative statin use and infection after cardiac sur-gery: a cohort study. Clin Infect Dis. 2009 Apr1;48(7):e66-72.

10: Aguilar EM, Miralles Jde H, Gonz lez AF,Casariego CV, Moreno SB, Garc a FA. In vivoconfirmation of the role of statins in reducingnitric oxide and C-reactive protein levels in pe-ripheral arterial disease. Eur J Vasc EndovascSurg. 2009 Apr;37(4):443-7. Epub 2009 Feb 10.

11: Holmberg B, Stegmayr BG. Cardiovascularconditions in hemodialysis patients may beworsened by extensive interdialytic weightgain. Hemodial Int. 2009 Jan;13(1):27-31.

12: van Hoek M, van Tol A, van Vark-van der ZeeLC, Jansen H, Kastelein JJ, Sijbrands EJ,Dallinga-Thie GM. Role of plasma adiponectinon the HDL-cholesterol raising effect of ator-vastatin in patients with type 2 diabetes. CurrMed Res Opin. 2009 Jan;25(1):93-101.

13: Goldberg AC, Bays HE, Ballantyne CM, KellyMT, Buttler SM, Setze CM, Sleep DJ, Stolzen-bach JC. Efficacy and safety of ABT-335(fenofibric acid) in combination with atorvas-tatin in patients with mixed dyslipidemia. Am JCardiol. 2009 Feb 15;103(4):515-22.

14: Rawlings R, Nohria A, Liu PY, Donnelly J,Creager MA, Ganz P, Selwyn A, Liao JK. Com-parison of effects of rosuvastatin (10 mg) ver-sus atorvastatin (40 mg) on rho kinase activity

in caucasian men with a previous atheroscle-rotic event. Am J Cardiol. 2009 Feb 15;103(4):437-41.

15: Wolf MS, Shekelle P, Choudhry NK, Agnew-Blais J, Parker RM, Shrank WH. Variability inpharmacy interpretations of physician pre-scriptions. Med Care. 2009 Mar;47(3):370-3.

16: Bloomfield D, Carlson GL, Sapre A, Tribble D,McKenney JM, Littlejohn TW 3rd, Sisk CM,Mitchel Y, Pasternak RC. Efficacy and safety ofthe cholesteryl ester transfer protein inhibitoranacetrapib as monotherapy and coadminis-tered with atorvastatin in dyslipidemic patients.Am Heart J. 2009 Feb;157(2):352-360.e2.

17: Bonnet J, McPherson R, Tedgui A, SimoneauD, Nozza A, Martineau P, Davignon J; CAP In-vestigators. Comparative effects of 10-mg ver-sus 80-mg Atorvastatin on high-sensitivityC-reactive protein in patients with stable coro-nary artery disease: results of the CAP (Com-parative Atorvastatin Pleiotropic effects) study.Clin Ther. 2008 Dec;30(12):2298-313.

18: Glueck CJ, Rawal B, Khan NA, Yeramaneni S,Goldenberg N, Wang P. Should high creatinekinase discourage the initiation or continuanceof statins for the treatment of hypercholes-terolemia?. Metabolism. 2009 Feb;58(2):233-8.

19: Charlton-Menys V, Betteridge DJ, Colhoun H,Fuller J, France M, Hitman GA, Livingstone SJ,Neil HA, Newman CB, Szarek M, DeMicco DA,Durrington PN. Targets of statin therapy: LDLcholesterol, non-HDL cholesterol, andapolipoprotein B in type 2 diabetes in the Col-laborative Atorvastatin Diabetes Study(CARDS). Clin Chem. 2009 Mar;55(3):473-80.

20: Sniderman A, Solhpour A. Targeting targets forLDL-lowering therapy: lessons from the Col-laborative Atorvastatin Diabetes Study(CARDS). Clin Chem. 2009 Mar;55(3):391-3.

21: Goldstein MR, Mascitelli L, Pezzetta F. TheTNT study, women and cancer. Heart. 2009Mar;95(3):250; author reply 250. PubMedPMID: 19144881.

22: Chen Z, Peng IC, Sun W, Su MI, Hsu PH, FuY, Zhu Y, DeFea K, Pan S, Tsai MD, Shyy JY.AMP-activated protein kinase functionallyphosphorylates endothelial nitric oxide syn-thase Ser633. Circ Res. 2009 Feb 27;104(4):496-505.

23: Hoeger KM. Polycystic ovary syndrome, in-flammation, and statins: do we have the righttarget?. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jan;94(1):35-7.

24: Neutel JM, Bestermann WH, Dyess EM, GraffA, Kursun A, Sutradhar S, Yunis C. The use ofa single-pill calcium channel blocker/statincombination in the management of hyperten-sion and dyslipidemia: a randomized, placebo-controlled, multicenter study. J Clin Hypertens(Greenwich). 2009 Jan;11(1):22-30.

25: Ray KK, Cannon CP, Cairns R, Morrow DA,Ridker PM, Braunwald E. Prognostic utility ofapoB/AI, total cholesterol/HDL, non-HDL cho-lesterol, or hs-CRP as predictors of clinical riskin patients receiving statin therapy after acutecoronary syndromes: results from PROVE IT-TIMI 22. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009Mar;29(3):424-30.

26: Aliabadi AZ, Mahr S, Dunkler D, Gr mmer M,Zimpfer D, Wolner E, Grimm M, ZuckermannAO. Safety and efficacy of statin therapy in pa-tients switched from cyclosporine a tosirolimus after cardiac transplantation. Trans-plantation. 2008 Dec 27;86(12):1771-6.

27: Williams B, Lacy PS, Cruickshank JK, CollierD, Hughes AD, Stanton A, Thom S, ThurstonH; CAFE and ASCOT Investigators. Impact ofstatin therapy on central aortic pressures andhemodynamics: principal results of the Con-duit Artery Function Evaluation-Lipid-LoweringArm (CAFE-LLA) Study. Circulation. 2009 Jan6;119(1):53-61.

28: Kele T, Akar Bayram N, Kayhan T, Canbay A,

Sahin D, Durmaz T, Ozdemir O, Aydo du S,Diker E. The comparison of the effects of stan-dard 20 mg atorvastatin daily and 20 mg ator-vastatin every other day on serum LDL-cho-lesterol and high sensitive C-reactive proteinlevels. Anadolu Kardiyol Derg. 2008 Dec;8(6):407-12.

29: Qu HY, Xiao YW, Jiang GH, Wang ZY, ZhangY, Zhang M. Effect of atorvastatin versus rosu-vastatin on levels of serum lipids, inflammatorymarkers and adiponectin in patients with hy-percholesterolemia. Pharm Res. 2009 Apr;26(4):958-64.

30: Fonarow GC, French WJ, Frederick PD.Trends in the use of lipid-lowering medicationsat discharge in patients with acute myocardialinfarction: 1998 to 2006. Am Heart J. 2009Jan;157(1):185-194.e2.

31: Mauriz JL, Tu n MJ, Gonz lez-Gallego J.Apoptotic signaling pathways as a target forthe treatment of liver diseases. Mini Rev MedChem. 2008 Dec;8(14):1485-93.

32: Noriega V, Pennanen C, S nchez MP, ChiongM, Llancaqueo M, Lavandero S, Prieto JC.(TTA)n polymorphism in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A and response toatorvastatin in coronary artery disease pa-tients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009Mar;104(3):211-5.

33: Wlodarczyk J, Sullivan D, Smith M. Compari-son of benefits and risks of rosuvastatin ver-sus atorvastatin from a meta-analysis ofhead-to-head randomized controlled trials. AmJ Cardiol. 2008 Dec 15;102(12):1654-62.

34: Kurabayashi M, Yamazaki T; SUBARU StudyGroup. Superior benefit of aggressive lipid-lowering therapy for high- risk patients usingstatins: the SUBARU study--more hypercho-lesterolemic patients achieve Japan Athero-sclerosis Society LDL-C goals withrosuvastatin therapy than with atorvastatintherapy. J Atheroscler Thromb. 2008Dec;15(6):314-23.

35: Rashid M, Tawara S, Fukumoto Y, Seto M,Yano K, Shimokawa H. Importance of Rac1signaling pathway inhibition in the pleiotropiceffects of HMG-CoA reductase inhibitors. CircJ. 2009 Feb;73(2):361-70

36: Fujimoto M, Oka T, Murata T, Hori M, Ozaki H.Fluvastatin inhibits mast cell degranulationwithout changing the cytoplasmic Ca2+ level.Eur J Pharmacol. 2009 Jan 14;602(2-3):432-8.

37: Cohn JN, Wilson DJ, Neutel J, Houston M,Weinberger MH, Grimm R Jr, Smith DH, SunW. Coadministered amlodipine and atorvas-tatin produces early improvements in arterialwall compliance in hypertensive patients withdyslipidemia. Am J Hypertens. 2009Feb;22(2):137-44.

38: Moreno M, Ramalho LN, Sancho-Bru P, Ruiz-Ortega M, Ramalho F, Abraldes JG, Colmen-ero J, Dominguez M, Egido J, Arroyo V, Gin sP, Bataller R. Atorvastatin attenuates an-giotensin II-induced inflammatory actions inthe liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Phys-iol. 2009 Feb;296(2):G147-56.

39: Rodr guez-Calvo R, Barroso E, Serrano L, CollT, S nchez RM, Merlos M, Palomer X, LagunaJC, V zquez-Carrera M. Atorvastatin preventscarbohydrate response element binding pro-tein activation in the fructose-fed rat by acti-vating protein kinase A. Hepatology. 2009Jan;49(1):106-15.

40: Jacobson TA, Wertz DA, Hoy T, Kuznik A,Grochulski D, Cziraky M. Comparison of car-diovascular event rates in patients without car-diovascular disease in whom atorvastatin orsimvastatin was newly initiated. Mayo ClinProc. 2008 Dec;83(12):1316-25. Erratum in:Mayo Clin Proc. 2009 Feb;84(2):208.

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

32

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Επιμέλεια: Βασίλειος Άθυρος

Ο Γιώργος Μπούτλας γεννήθηκε στην Λαμία. Σπούδασε Ιατρική στο Πανεπιστήμιοτης Αθήνας και εργάζεται σαν χειρουργός ορθοπεδικός. Από πολύ νωρίς ασχολήθηκεμε τη ζωγραφική και είναι αυτοδίδακτος. Έ χει εκθέσει έργα του σε ομαδικές εκθέ-σεις. Ασχολείται επίσης με τη λογοτεχνία και διηγήματά του έχουν δημοσιευτεί σε φι-λολογικά περιοδικά. Έχει σπουδάσει βυζαντινή μουσική και είναι πτυχιούχοςιεροψάλτης. Τον καιρό αυτό ολοκληρώνει τις μεταπτυχιακές του σπουδές στη φιλο-σοφία της επιστήμης στο Τμήμα Μεθοδολογίας και Ιστορίας της Επιστήμης του Κα-ποδιστριακού Πανεπιστημίου.

ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ

Γιώργος Μπούτλας

ΤΕΥΧΟΣ 22 ΙΟΥΝΙΟΣ 2009 - ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ

Documents

Transcript of ΤΕΥΧΟΣ 22 ΙΟΥΝΙΟΣ 2009 - ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ