Βα

ρύ

τητα

νό

σο

υ

0

Διάρκεια νόσου (έτη)

5 10

15

20

25

30

Adapted from Kirwan. J Rheumatol 1999;26:720–725

Φλεγμονή

Λειτουργική ικανότητα

Αρθρική καταστροφή

Infliximab(Remicade®)

Adalimumab(Humira®)

IgG1Fc

Fab

Etanercept(Enbrel®)

IgG1Fc

Υποδοχέας

•Μονοκλωνικά αντισώματα

•Ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης

Fab′

Certolizumab

pegol(Cimzia®)

PEG

•Πεγκυλιωμένο τμήμα αντισώματος Fab′•2 × 20 kDa PEG

ΡΑ: Θεραπεία με αντι-TNF παράγοντες

Golimumab (Simponi®)

•Ανθρώπειο μονοκλωνικό

αντι-TNF αντίσωμα

ΡΑ : Θεραπεία με αντι-TNF παράγοντες

ΕνδείξειςΑποτελεσματικότηταΑντενδείξειςΔόσεις - δοσολογικά σχήματαΑσφάλειαΣυστάσεις

Ενδείξεις θεραπείας με αντι-TNF

Συστάσεις για την χρήση των βιολογικών παραγόντων

2. DAS28>3,2 (ή >3 αρθρώσεις με οίδημα και ευαισθησία)και παρουσία ≥ 2 δυσμενών προγνωστικών παραγόντων : RF Αντι-CCP Διαβρώσεις σε χέρια ή πόδια σε α/α HAQ>1 Προσβολή μεγάλων αρθρώσεων

Ενδείξεις έναρξης θεραπείας με αντι-TNF : Αποτυχία ≥1 DMARD για διάστημα 3 μηνών + 1 από τα παρακάτω 2 :

1. DAS28>5,1 (ή >6 αρθρώσεις με οίδημα και ευαισθησία)

Ελληνική Ρευματολογία 19(4)291-310

Συστάσεις για τη χρήση των βιολογικών παραγόντων

3. DAS28>5,1 (ή >6 αρθρώσεις με οίδημα και ευαισθησία)

+ ≥2 δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες :

RF Αντι-CCP Διαβρώσεις χεριών ή ποδιών στην α/α HAQ>1 Προσβολή μεγάλων αρθρώσεων

Ελληνική Ρευματολογία 19(4)291-310

Εναρξη θεραπείας με αντι-TNF σε συνδυασμό με ΜΤΧ :

Αποτελεσματικότητα

1. Adalimumab (Humira)

Bombardieri et al., Rheumatology 2007

Απόκριση κατά ACR (%) την Εβδομάδα 12

% π

οσ

οσ

τό α

πο

κρ

ιθέν

των

0

20

40

60

80

100ACR20 ACR50 ACR70

Υψηλή αποτελεσματικότητα Adalimumab στην κλινική πράξη (μελέτη ReAct - 6.613 ασθενείς)

% π

οσ

οσ

τό α

πο

κρ

ιθέν

των

0

20

40

60

80

100

40

18

69

Adalimumab Συνολικά

n=6610

70

41

19

Adalimumab ως 1ος

αντιTNF

n=5711

Bombardieri et al., Rheumatology 2007

Απόκριση κατά ACR (%) την Εβδομάδα 12

% π

οσ

οσ

τό α

πο

κρ

ιθέν

των

0

20

40

60

80

100ACR20 ACR50 ACR70

Κλινική αποτελεσματικότητα Adalimumab ανεξάρτητα από τον αριθμό και τον τύπο των προηγούμενων αντι-TNF θερα-πειών (Μελέτη ReAct)

% π

οσ

οσ

τό α

πο

κρ

ιθέν

των

0

20

40

60

80

100

Adalimumab μετά από 1αντιTNF

n=899

60

33

13

% π

οσ

οσ

τό α

πο

κρ

ιθέν

των

0

20

40

60

80

100

40

18

69

Adalimumab Συνολικά

n=6610

70

41

19

Adalimumab ως 1ος

αντιTNF

n=5711

Κλινική αποτελεσματικότητα Adalimumab κατά ACR (Μελέτη DE019 – 52η εβδομάδα – 719 ασθενείς)

Adalimumab + MTX

Adalimumab + MTX

PBO + MTX PBO + MTX

NS – χωρίς στατιστική διαφορά

Jamal S, Patra K, Keystone EC. Clin Rheumatol, 09 Dec 2008

61

24,3

56

25,2

46,3

5,4

37,3

11,7

24,4

2,7

19,9

3,7

0

20

40

60

80

100

Πρώιμη Πρώιμη Εγκατεστημένη Εγκατεστημένη

Ποσ

οσ

τό α

σθ

ενώ

ν (

%)

ACR 20 ACR50 ACR70

Αναστολή ακτινολογικής εξέλιξης με Αdalimumab (Μελέτη DE019 – 52η εβδομάδα)

•p<0.05 vs. PBO + MTX MTSS = Mean Total Sharp score

Jamal S, Patra K, Keystone EC. Clin Rheumatol, Dec 2008

5,71

2,11

0

1

2

3

4

5

6

Πρώιμη ΡΑ Εγκατεστημένη ΡΑ

Μέσ

η μ

ετα

βολή σ

το m

TS

SPBO + MTX

* *0,390,05

Adalimumab + MTX

Δ1 = Adalimumab - PBOΔ2 = Adalimumab - PBO

* *

Δ1

Δ2

0,390,05

5,71

2,11

Δ1 > Δ2

Μελέτη DE019 (Adalimumab)

Η κλινική αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του Adalimumab με την ΜΤΧ είναι η ίδια, τόσο στην πρώιμη όσο και στην εγκατε-στημένη ΡΑ

Το θεραπευτικό όφελος είναι πολύ μεγαλύτερο όταν το Adalimu-mab χρησιμοποιείται σε ασθενείς με πρώιμη νόσο

Το Adalimumab προστατεύει τις αρθρώσεις από την καταστροφή (8ετής εμπειρία)

Η έγκαιρη παρέμβαση με Adalimumab μπορεί να αλλάξει την φυ-σική εξέλιξη της νόσου

Jamal S, Patra K, Keystone EC. Clin Rheumatol, Dec 2008

Αποτελεσματικότητα

2. Etanercept (Enbrel)

Etanercept : Μελέτη TEMPO

Etanercept : Μελέτη TEMPO

Etanercept : Μελέτη TEMPOΟ συνδυασμός του etanercept με ΜΤΧ είναι

σημαντι-κά καλύτερος στη μείωση της δραστηριότητας της νόσου, στη βελτίωση της λειτουργικής ανικανότητας και στην αναστολή των ακτινολογικών αλλοιώσεων από την μεμονωμένη θεραπεία με ΜΤΧ ή etanercept

Αποτελεσματικότητα

3. Infliximab (Remicade)

Infliximab : Ταχεία κλινική βελτίωση

Tang B et al. ARD 2008, Abstract #AB1068

Infliximab : Καλύτερη συμμόρφωση και παρακολούθηση του ασθενούς ;;;

Olsynski et al. Annals Rheuma Dis; Vol 64; Supplement III;SAT 0192, pg 470

p0.001

Αποτελεσματικότητα

4. Golimumab (Simponi)

Golimumab : Μελέτη GOAFTER*

Golimumab After Former Anti-TNF Therapy Evaluated in RA (GO-AFTER)

Μελέτη φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη σε 461 ασθενείς με ενεργό ΡΑ που είχαν θεραπευθεί με αντι-TNF, χωρίς σοβαρές επιπλοκές

* Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewe R, et al; GO-AFTER study investigators. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet. 2009;374:210–221.

Golimumab : Μελέτη GO-AFTER

Golimumab : Συμπεράσματα

Είναι ο 1ος αντι-TNF που έλαβε ταυτόχρονα έγκριση για την ΡΑ, την ΨΑ και την ΑΣ

Σε συνδυασμό με ΜΤΧ, βελτιώνει αποτελεσματικά τα σημεία και συμπτώματα της ΡΑ και είναι γενικά καλά ανεκτή σε ασθενείς με ΡΑ και ανεπαρκή ανταπόκριση στη ΜΤΧ

Ο συνδυασμός της με ΜΤΧ μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της Ε-σελεκτίνης, της IL-18, του αμυλοειδούς και του ΜΜP-9 στον ορό

Χορηγείται εφάπαξ 1 φορά τον μήνα υποδορίωςΤο προφιλ ασφάλειας και η αποτελεσματικότητα του είναι

παρόμοιο με των άλλων αντι-TNF

Αποτελεσματικότητα

5. Certolizumab Pegol (CIMZIA)

Ανοικτή μελέτη επέκτασης

Εβδομάδα 16*

Εβδομάδες 0 5224

mTSS changeACR20Συν-κύρια τελικά σημεία

Placebo + MTX

CZP 400 mg κάθε 2 εβδομάδες + MTX

CZP 200 mg κάθε 2 εβδομάδες + MTX

ACR20/50/70ACR50/70Δευτερεύοντα τελικά σημεία

Ενήλικοι Ασθενείς με ενεργό ΡΑ

σε θεραπεία2:2:1

n = 390

n = 393

n = 199

400 mg (wk 0, 2, 4)

Certolizumab : Μελέτη RAPID 1

Modified from Keystone E et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 3319-3329

Certolizumab : Μελέτη RAPID 1

Συνολικά 932 ασθενείς θεραπεύθηκαν με CIMZIA και ΜΤΧ επί 52 εβδομάδες

Αποτέλεσμα : Βελτιώθηκε το 89% των ασθενών με ACR20, 50 και 70 την 12η εβδομάδα

Ανοικτή μελέτη επέκτασηςΕβδομάδα 16*

Εβδομάδα 0 24

ACR20Κύριο τελικό σημείο

Placebo + MTX

CZP 400 mg every 2 weeks + MTX

CZP 200 mg every 2 weeks + MTX

Ενήλικοι Ασθενείς με ενεργό ΡΑ

σε θεραπεία2:2:1

n = 246

n = 246

n = 127

400 mg (wk 0, 2, 4)

Certolizumab : Μελέτη RAPID 2

Modified from Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 797-804

Μελέτη RAPID 2 : ΣχόλιαΕίναι η ίδια όπως προηγουμένως μελέτη, αλλά διήρκεσε 24

εβδομάδες (επέκταση της προηγούμενης)Δείχνει τα ίδια αποτελέσματαΚαι στις 2 μελέτες παρατηρήθηκε αναστολή της εξέλιξης των

ακτινολογικών αλλοιώσεων

Ανοικτή μελέτη επέκτασηςWeek 12

Εβδομάδες 0 24

ACR20Κύριο τελικό σημείο

Placebo (sorbitol solution) sc κάθε 4 εβδομάδες

CZP 400 mg sc κάθε 4 εβδομάδες Ενήλικοι

Ασθενείς με ενεργό ΡΑ

σε θεραπεία1:1

n = 111

n = 109

4 8 12 16 20

: χορήγηση certolizumab pegol ή placebo

Μελέτη FAST4WARDTM

Modified fromFleischmann R et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 805-811

Μελέτη FAST4WARD

Η μελέτη έγινε μόνο με CIMZIA (χωρίς ΜΤΧ)Αποτελέσματα ίδια όπως και στη RAPID 1 και

RAPID2

Certolizumab : ΣυμπεράσματαΤο Certolizumab σε συνδυασμό με MTX, ενδείκνυται για τη θεραπεία

της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ΡΑ σε ενήλικες ασθενείς μη αντα-ποκρινόμενους σε DMARDS (περιλαμβανομένης της ΜΤΧ)

Συγκριτικά με placebo, η μονοθεραπεία με 400 mg Certolizumab pegol κάθε 4 εβδομάδες βελτιώνει αποτελεσματικά τα σημεία και συμπτώ- ματα της ενεργού ΡΑ σε ασθενείς που δεν έχουν ανταποκριθεί στη θεραπεία με DMARDs

Το Cimzia, σε συνδυασμό με ΜΤΧ, αναστέλλει την πρόοδο των ακτινολογικών αλλοιώσεων και βελτιώνει την φυσική λειτουργία

Δράση αντι-TNF σε ασθενείς με ΡΑ και συμπαρομαρτούντα νοσήματα

Οι αντι-TNF μπορεί να βελτιώσουν την διάθεση και τα νοσήματα άγχους

Η θεραπεία με αντι-TNF είναι αποτελεσματική, ασφαλής και καλά ανεκτή σε ασθενείς με ηπατίτιδα C

Οι αντι-TNF, σε συνδυασμό με περιοδοντική θεραπεία, βελτιώνουν τα περιοδοντικά νοσήματα

Η αντι-TNF-α είναι πολύ αποτελεσματικοί σε ασθενείς με ενεργό ΡΑ και συνυπάρχοντα νοσήματα του κολλαγόνου

Αποτελεσματικότητα αντι-TNF : ΣυμπεράσματαΟι αντι-TNF παράγοντες βελτιώνουν αναμφισβήτητα την πρόοδο

της ΡΑ στο επίπεδο του οστού και τις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, αν και μερικοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται ή δεν διατη-ρούν την ανταπόκριση με την πάροδο του χρόνου

Η ανταπόκριση διαφέρει από ασθενή σε ασθενή πιθανώς λόγω της διαφοράς στην περιοχή δράσης και της μοριακής δομής των αντι-TNF

Οι αντι-TNF δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους σε αποτελε-σματικότητα

Ο συνδυασμός των αντι-TNF με ΜΤΧ είναι περισσότερο αποτελε-σματικός από την μονοθεραπεία με ΜΤΧ

Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε έναν αντι-TNF παράγο-ντα συχνά ανταποκρίνονται σε έναν άλλο

Αντενδείξεις θεραπείας με αντι-TNF παράγοντες

Αντενδείξεις αντι-TNF παραγόντων (ACR)

Αντενδείξεις Προφυλάξεις

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III/IVΣυμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου Ι/ΙΙ

Ενεργός/ λανθάνουσα ή μη θεραπευμένη φυματίωση Ηπατίτιδα Β/C

Ενεργός σοβαρή λοίμωξη Λοίμωξη από HIV

Σήψη Χρόνια λοίμωξη

Ενεργό κακόηθες νόσημα (ή πρόσφατο ιστορικό) Θηλασμός

Αναφυλαξία στo προϊόν Εγκυμοσύνη

Ιστορικό λεμφώματος Κακοήθεια σε ύφεση

Απομυελινωτικό νόσημαπροϋπάρχουσα ή πρόσφατης έναρξης σκλήρυνση κατά πλάκας ή οπτικής νευρίτιδας

Συνδυασμός με ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 (rIL-1/anakinra)

Hochberg MC et al. Seminars in Arthritis & Rheu 2005; 819-835

? ? ? ? ? ? ? ? ?

Ενεργό κακόηθες νόσημα ;;;;;;

Αντενδείξεις

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III/IV

Ενεργός/ λανθάνουσα ή μη θεραπευμένη φυματίωση

Ενεργός σοβαρή λοίμωξη

Σήψη

Ενεργό κακόηθες νόσημα (ή πρόσφατο ιστορικό)

Αναφυλαξία στo προϊόν

Ιστορικό λεμφώματος

Απομυελινωτικό νόσημαπροϋπάρχουσα ή πρόσφατης έναρξης σκλήρυνση κατά πλάκας ή οπτικής νευρίτιδας

Infliximab (Remicade) : 3 mg/kg/8 εβδομάδες ενδοφλεβίως : Εβδομάδα 0, 2, 6 και 8 και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες

Etanercept (Enbrel) : 50 mg υποδορίως κάθε εβδομάδαAdalimumab (Humira) : 40 mg υποδορίως κάθε 2

εβδομάδεςGolimumab (Simponi) : 50 mg υποδορίως κάθε μήναCertolizumab (Cimzia) : 400 mg (2 ενέσεις των 200 mg η

κάθε μία την ίδια ημέρα) τις εβδομάδες 0, 2 και 4 και στη συνέχεια δόση συντήρησης 200 mg/2 εβδομάδες.

Δόσεις – δοσολογικά σχήματα

Διάρκεια θεραπείας με αντι-TNF:1. The primary target for treatment of rheumatoid arthritis should be a state of

clinical remission.

2. Clinical remission is defined as the absence of signs and symptoms of significant inflammatory disease activity.

3. While remission should be a clear target, based on available evidence low disease activity may be an acceptable alternative therapeutic goal, particularly in established, long-standing disease.

4. Until the desired treatment target is reached, drug therapy should be adjusted at least every 3 months.

5. Measures of disease activity must be obtained and documented regularly, as frequently as monthly for patients with high/moderate disease activity or less frequently (such as every 3 to 6 months) for patients in sustained low disease activity or remission.

6. The use of validated composite measures of disease activity, which include joint assessments, is needed in routine clinical practice to guide treatment decisions.

Final set of 10 recommendations on treating rheumatoid arthritis to target based on both evidence and expert opinion Smolen et al (submitted)

41

Παρακολούθηση θεραπείας με αντι-TNF

1. The primary target for treatment of rheumatoid arthritis should be a state of clinical remission.

2. Clinical remission is defined as the absence of signs and symptoms of significant inflammatory disease activity.

3. While remission should be a clear target, based on available evidence low disease activity may be an acceptable alternative therapeutic goal, particularly in established, long-standing disease.

4. Until the desired treatment target is reached, drug therapy should be adjusted at least every 3 months.

5. Measures of disease activity must be obtained and documented regularly, as frequently as monthly for patients with high/moderate disease activity or less frequently (such as every 3 to 6 months) for patients in sustained low disease activity or remission.

6. The use of validated composite measures of disease activity, which include joint assessments, is needed in routine clinical practice to guide treatment decisions.

ActiveRA

Main target

Alternative target

Remission Sustained Remission

Low disease activity

Sustained low disease

activity

Adapt therapyaccording to

disease activity

Adapt therapyaccording to

disease activity

Adapt therapyif state is lost

Use a composite measure of

disease activity every 1-3 months

Assess disease activity about

every 3-6 months

Adapt therapyIf state is lost

Smolen et al (submitted)43

Ασφάλεια αντι-TNF παραγόντων

Οι αντι-TNF παράγοντες δεν συνδέονται με σοβαρές ΑΕ

Leombruno JP, et al., Ann Rheum Dis 2009;68:1136–1145

Οι αντι-TNF παράγοντες δεν συνδέονται με αυξημένη θνησιμότητα

Leombruno JP, et al., Ann Rheum Dis 2009;68:1136–1145

Λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις στη ΡΑ: Βιολογικοί παράγοντες

aBurmester et al., Ann Rheum Dis 2009bLipsky NEJM 2000/St Clair A&R 2004cMoreland L et al, ACR 2003

Adalimumaba Infliximabb Etanerceptc Rituximabd Αbatacepte Tocilizumabf

d Cohen SB et al, A&R 2006/Emery P et al A&R 2006e Kremer JM et al, A&R 2008f Genovese MC et al, A&R 2008/Smolen JS et al, Lancet 2008

Kremer JM et al ACR 2008

Σοβαρές λοιμώξεις/100 έτη θεραπείας ασθενών

0123456789

10

4.654.2-5.8

5.4-64.7-5.2

4.24-6

Παρόμοια συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων μεταξύ των αντι-ΤΝF (BSRBR)

Dixon et al. Arthritis Rheum 2006;54:2368

Παρόμοια συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων μεταξύ των αντι-ΤΝF (LORHEN)

Προσαρμογή από Favalli et al. Autoimmunity Rev. 2009;8:266-273.

Συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων με την πάροδο του χρόνου (British registry)

Infliximab

EtanerceptAdalimumab

DMARDs

Dixon WG et al, A&R 2007

Σχετικός κίνδυνος εμφάνισης φυματίωσης στη διάρκεια της θερα-πείας της ΡΑ με αντι-TNF παράγοντες (Σουηδική εμπειρία 1998-2008 - ARTIS registry)

Συγκρίθηκαν 3 ομάδες :6.603 ασθενείς με ΡΑ υπό θεραπεία με αντι-TNF 67.705 ασθενείς με ΡΑ, χωρίς θεραπεία με αντι-TNF 471.047 γενικός πληθυσμός

Askling et al., FRI0200, EULAR 2009

Περιστατικά ανά αντι-TNF : Infliximab : 17, Etanercept : 9, Adalimumab : 5

Εμφανίστηκαν 25 περιστατικά TB :• 77/100.000 ή 1 περιστατικό ΤΒ σε ~ 1.300 ασθενείς• Μέσος χρόνος εμφάνισης 20 μήνες• 21/25 περιστατικά στη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών από της διακοπής της θεραπείας με αντι-TNF

Askling et al., FRI0200, EULAR2009

: • Η ΡΑ είναι παράγοντας κινδύνου ανάπτυξης TB ακόμα και σε ασθενείς μη θεραπευόμενους με αντι-ΤΝF. • Στην καθημερινή ιατρική πρακτική σε χώρες με χαμηλό σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης TB, η θεραπεία με αντι-TNF αυξάνει τον κίνδυνο αυτό σε σχέση με τους ασθενείς που δεν θεραπεύονται με αντι-TNF. • Ο σχετικός κίνδυνος είναι αυξημένος και με τους 3 (ή και 5 συνο-λικά) αντι-TNF παράγοντες.

ARTIS registry : Συμπεράσματα

0

0,5

1

1,5

2

# περιστατικών 27 1Έκθεση

(έτη θεραπείας ασθενών)4,780 1,049

0,09

0,56

Περ

ιστα

τικά

/1

00

έτη

θερ

απ

εία

ς α

σθ

ενώ

ν)

Carmona L et al, A&R 2005

INF 88% 47%ETN 12% 41%ADA 0% 12%

1/99 - 3/02 3/02 – 4/04

↓ 83 %

Σημασία προθεραπευτικού ελέγχου TB & αντι-TNF - Ισπανική εμπειρία (BIOBADASER)

Περίοδος χωρίς screening test Περίοδος με screening test

Μείωση της συχνότητας αναζωπύρωσης της ΤΒ μετά την εφαρμογή τοπικών οδηγιών για τον έλεγχο της ΤΒ

Data on file, Centocor (PSUR 18, October 2008).

Μείωση της συχνότητας αναζωπύρωσης της ΤΒ, μετά την εφαρμογή τοπικών οδηγιών για τον έλεγχο της ΤΒ

Gomez-Reino Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research); 2007: 57, 756–761

Κακοήθη νοσήματα

Μελέτη Χώρα

Αριθμός Ασθενών

με RA

Έτη παρακολούθησης

Μέση (Max)SIR για

ΚακοήθειαSIR για λέμφωμα

(OR/ενεργότητα ΡΑ)

Gridley 1993 Sweden 11,683 8.6 (20) 1.0 2.0

Mellemkjaer 1996 Denmark 20,699 7.0 (15) 1.1 2.5

Isomaki 1978 Finland 46,101 4.6 (7) 1.1 2.7

HUMIRA 2009 Global 19,041* 1.2 (7.7) 0.83 2.89

Baecklund 1998 Sweden 11,683 8.6 (20) – 1.0 (Ήπια)

5.4 (μέτρια ΡΑ)75.0 (σοβαρή ΡΑ)

OR=odds ratio; SIR=standardized incidence ratio (πληθυσμός RA vs γενικός πληθυσμός)Gridley, et al. J Natl Cancer Inst. 1993;85:307–311; Mellemkjaer, et al. Eur J Cancer. 1996;32A:1753 –1757; Isomaki, et al. J Chronic Dis. 1978;31:691–696; Baecklund E, et al. BMJ. 1998;317:180–181, Burmester et al. Ann Rheum Dis. 2009.

0

1

2

3

4

5

SIR

2.0

2.9

1.1

ΡΑ (DMARD) Βιολογικοί παράγοντες

Βιολογικοί παράγοντες

Σύγκριση με γενικό πληθυσμό

Σύγκριση με ΡΑ*

* Σύγκριση λαμβάνοντας υπόψη την ηλικία, το φύλο & την διάρκεια της νόσου

Askling J et al, , Ann Rheum Dis 2005

Σχετικός κίνδυνος εμφάνισης λεμφώματος στη ΡΑ Βιολογικοί παράγοντες (ARTIS Registry)

27th Annual General Meeting of British Society for Rheumatology, OP48, 04/2010

Σχετικός κίνδυνος εμφάνισης Non-Melanoma Skin Cancer Βιολογικοί παράγοντες (British Registry)

Έκθεση (pt-yr) 9023 41576 18071 11142 12362

0

1

2

3

4

5

Rate

NM

SC

/ 1

00

0 p

t-yr

6

DMARDs αντιTNF Etanercept Infliximab Adalimumab

3,2 3,7

3,2

5,6

2,8

Κακοήθη νοσήματα και αντι-TNF : ΣυμπεράσματαΔεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπεία με αντι-TNF συνδέεται με την

ανάπτυξη κακοήθων νοσημάτων (καρκίνου)Δεν υπάρχουν αντενδείξεις θεραπείας με αντι-TNF σε ασθενείς με ΡΑ

ελεύθερους υποτροπών κακοήθους νοσήματος επί 10 χρόνια (BSR) αν και το χρονικό αυτό διάστημα («cancer-free window») είναι αυθαίρε-το

Οι ασθενείς με ιστορικό κακοήθους νοσήματος πρέπει να παρακολου-θούνται με προσοχή δοθέντος ότι μπορεί να είναι περισσότερο επιρ-ρεπείς σε αναζωπύρωση του κακοήθους νοσήματος

Η ανάπτυξη όγκων του δέρματος πρέπει να παρακολουθείται με ιδιαίτερη με προσοχή

Προκαρκινικές καταστάσεις

Προκαρκινικές καταστάσεις (δυσπλασία τραχήλου μήτρας, μεταπλασία επιθηλίου φωνητικών χορδών, λευκοπλακία, κ.α.)

Είναι αντενδείξεις της θεραπείας με αντι-TNF ;;;;

Προσοχή στη χρήση των ΒΠ σε ασθενείς με προκακοήθεις καταστάσεις, όπως ο οισοφάγος Barrett, η δυσπλασία του τραχήλου της μήτρας και οι πολύποδες του εντέρου (BSR*).

* Ledingham J, Deighton C. Update on the British Society for Rheumatology guidelines for prescribing TNF-alpha blockers in adults with rheumatoid arthritis (update of previous guidelines of April 2001). Rheumatology (Oxford), 2005;44:157-163.

Συστάσεις

Προθεραπευτικός έλεγχοςΑ/α θώρακα και Mantoux (για φυματίωση)Γενική αίματοςΑιμοπετάλιαΓενική ούρωνΤρανσαμινάσεςΗλεκτροφόρηση λευκωμάτωνΔείκτες ηπατίτιδαςΚαρκινικοί δείκτες – PSA (;;;)Υπερηχο- άνω-κάτω κοιλίας (;;;)Μαστογραφία (;;; )

Mantoux

Mantoux έντονα θετική (διάμετρος >20mm) Νεκρωτική ή φυσαλιδώδης

Καλλιέργεια πτυέλων ή/και γαστρικού υγρού ;;;

ΣυστάσειςΘετική Mantoux (>5 mm) + αρνητική α/α θώρακα :Χημειοπροφύλαξη : Ισονιαζίδη 5 mg/kg/24ωρο (<300 mg/24ωρο) + πυριδοξίνη (25

mg/24ωρο) Χ 6-9 μήνες ήΡιφαμπικίνη 10 mg/kg24ωρο (600 mg/24ωρο) Χ 4 μήνεςΕναρξη θεραπείας με αντι-TNF μετά 4-8 εβδομάδες

Mantoux

Mantoux κάθε 6 μήνες και απλή ακτινογραφία θώρακα στη διάρκεια της θεραπείας με αντι-TNF

παράγοντες ;;;

Ερπητικές λοιμώξεις

Επαναχορήγηση του αντι-TNF μετά την αποδρομή του έρπητα (ήπιες περιπτώσεις)

Οριστική διακοπή του αντι-TNF (βαριές περιπτώσεις)

Αντι-TNF και ηπατίτιδαΟι χρόνιοι φορείς HBV (θετικό αντιγόνο επιφανείας) πρέπει να

παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από HBV στη διάρκεια της θεραπείας με αντι-TNF και αρκετούς μήνες μετά την διακοπή της

Οι αντι-TNF πρέπει να διακόπτονται εάν προκαλέσουν αναζωπύρωση της ηπατίτιδας Β

Αντι-TNF και άλλες λοιμώξεις (π.χ. πνευμονία)

Εάν η λοίμωξη είναι σοβαρή, η θεραπεία με αντι-TNF πρέπει να διακόπτεται

Εάν είναι ήπια, η θεραπεία με αντι-TNF μπορεί να συνεχισθεί μετά την ύφεση της λοίμωξης (μετά από πόσο διάστημα ;;;)

Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για την πιθανότητα υποτροπής της λοίμωξης μετά την επανέναρξη της θεραπείας με αντι-TNF (;;;;)

Αντι-TNF και εμβολιασμοίΟι ενβολιασμοί είναι προτιμότερο να γίνονται πριν από την έναρξη

της θεραπείας με ΒΠ ([π.χ. influenza, polysaccharide Pneumovax, Hep B) και ύστερα στη διάρκεια της θεραπείας, εφόσον υπάρχει σοβαρός λόγος

Ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια (π.χ. BCG, κίτρινου πυρετού, έρπητα ζωστήρα και πολιομυελίτιδας) αντενδείκνυνται

Αντι-TNF και χειρουργικές επεμβάσειςΣυνιστάται να διακόπτεται το etanercept 2-4 εβδομάδες και

τοadalimumab και το infliximab, 4-8 εβδομάδες πριν από μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις

Η θεραπεία με ΒΠ μπορεί να ξαναρχίσει μετεγχειρητικά εφ΄όσον δεν υπάρχουν ενδείξεις λοίμωξης και η επούλωση έχει συντελεσθεί κανονικά

Εργαστηριακή παρακολούθησηΕργαστηριακές εξετάσεις κάθε 2-3 μήνες (ΤΚΕ, CRP, πλήρεις

εξετάσεις αίματος, έλεγχος νεφρών και ήπατος) Α/α θώρακα (πριν από την έναρξη της θεραπείας και μετά εάν

εμφανισθούν αναπνευστικά συμπτώματα ή LTBI, ή σε καπνιστές). Mantoux ή/και QuantiFERON assay (προθεραπευτικά) και μετά την

έναρξη της θεραπείας εάν ο ασθενής επανεκτεθεί σε ΤΒ Δείκτες ηπατίτιδας (B και C) (πριν από την έναρξη της θεραπείας με

ΒΠ και μετά κάθε χρόνο, εάν χρειάζεται) HIV (σε ασθενείς υψηλού κινδύνου) ANA, DNA, RF, anti-CCP αρχικά πριν από την έναρξη της θεραπείας

με ΒΠ. Επανάληψη, εάν χρειάζεται (π.χ. ANA και αντι- DNA εάν εμφανισθούν κλινικές εκδηλώσεις ΣΕΛ)