Ορμονοθεραπε ί α 2 ης γραμμ ή ς στον ορμονο ά ντοχο...

Ορμονοθεραπεία 2ης γραμμής στον ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτη

K. Kωνσταντινίδης

6ο Μακεδονικό Ουρολογικό Συμπόσιο,

Θεσσαλονίκη, 2-4 Νοεμβρίου 2007

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

• ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (ΚΠ): 1ος καρκίνος σε συχνότητα σε άνδρες:– 210,000 νέα περιστατικά/έτος στις ΗΠΑ (Wingo et al.

1998 Cancer 82:1197)– 63,000 σε στάδιο C,D (Cambell’s Urology 1995)– 50,000 αρχικά ορμονο-ευαίσθητοι (Mahler et al. 1995

Sem Surg Oncol 11:77)

• Μετά από 2 έτη σε ανδρογονικό αποκλεισμό οι ασθενείς σταδιακά μεταπίπτουν σε ορμονοανθεκτική φάση (D3)

• Καρκίνος προστάτη: 1η αιτία θανάτου από καρκίνο σε άνδρες

• Θνητότητα σταδίου D2: 85% σε 5 έτη

ΤΟ ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ

• Ο ανδρογονικός αποκλεισμός προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω αποπτώσεως στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη, αλλά η απάντηση δεν διαρκεί επί μακρόν και ο όγκος τελικά διαφεύγει.

• Μετά τη μετάπτωση σε στάδιο D3 δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία. Η χημειοθεραπεία (με ένα σκεύασμα) έχει χαμηλή αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ΚΠ.

• Η μέση επιβίωση σε εξελισσόμενο ΚΠ σταδίου D3 είναι κάτω των 10 μηνών, συνήθως 6 μήνες.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ

• Το προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα του προστάτη έχει μια ιδιαίτερη προτίμηση στην επινέμιση των οστών (>90% των μεταστάσεων σε ΚΠ σταδίου D3 ευρίσκονται στα οστά)

• Οι οστικές μεταστάσεις θεωρούνται το σημείο αντίστασης στη δράση της θεραπείας

• Οι οστικές μεταστάσεις του ΚΠ παράγουν αυξητικούς παράγοντες που οδηγούν τους οστεοβλάστες να παράγουν νέο οστούν (οστεοβλαστική αντίδραση), αντί να προκληθεί οστεόλυση.

IN-VITRO ΜΕΛΕΤΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΗΣ ΣΕ ΚΠ

• Ο ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας Ι, IGF-I, που παράγεται συστηματικά (ήπαρ) και τοπικά (οστεοβλάστες) θεωρείται ότι προστατεύει τα κύτταρα του ΚΠ στις οστικές μεταστάσεις.

• Σε in vitro πειράματα όπου συγκαλλιεργήθηκαν κύτταρα ΚΠ με οστεοβλάστες ή με αυξητικούς παράγοντες που παράγουν οι οστεοβλάστες, όπως ο IGF-I, αναπτύσσεται αντίσταση στους παράγοντες που προκαλούν απόπτωση των καρκινικών κυττάρων (όπως οι ορμονικοί χειρισμοί και η απόσυρση αντιανδρογόνων).

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

PC + ΠΑΡΑΓΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ

PC

PC

PC

PC+ οστεοβλάστες

IGF-Ι

ΠΑΡΑΓΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ

+

Urology 52:341-347, 1998

PC ΠΑΡΑΓΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ

+ + IGF-Ι

PC

PC

Η ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ IGF-Ι ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

SOMATULINE: ΑΝΑΛΟΓΟ ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗΣ

ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗ-14 ΛΑΝΡΕΟΤΙΔΗ (SOMATULINE)

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΜΙΑΣ «ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 2ης ΓΡΑΜΜΗΣ»

• Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να καταστείλουν την παραγωγή αυξητικών παραγόντων (IGF-I, TGFβ1) από τους οστεοβλάστες, όπως και τη βιοδιαθεσιμότητά τους, με τη μείωση παραγωγής της ουροκινάσης από τα κύτταρα του ΚΠ, η οποία υδρολύει τις δεσμευτικές πρωτεϊνες του IGF-I.

• Συνεπώς, ο συνδυασμός ενός αναλόγου σωματοστατίνης με γλυκοκορτικοειδή, μέσω της μείωσης των αυξητικών παραγόντων τοπικά και συστηματικά, θα μπορούσε να επαναφέρει την ευαισθησία στα LHRH ανάλογα σε προχωρημένο ΚΠ, δημιουργώντας έτσι μια «ορμονοθεραπεία 2ης γραμμής».

Επανεμφάνιση της ορμονοευαισθησίας

Λανρεοτίδη (Somatuline): ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ IGF-Ι

Dexamethasone: ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΟΠΙΚΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ IGF-Ι

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

PCPCΠΑΡΑΓΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ

++ IGF-Ι

Τριπτορελίνη (Arvekap)

ΣΧΗΜΑ ΑΓΩΓΗΣ ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΣΤΑΔΙΟΥ D3

• Arvekap 3,75mg / 28 ημέρες (ή 11,25mg / 3 μήνες) +• Somatuline 30mg / 14 ημέρες (ή Somatuline Autogel

90mg / 28 ημέρες) +• Dexamethasone tab:

– 4mg / ημ για 1 μήνα– 2mg / ημ για 1 μήνα– 1mg / ημ (ή 0,5 mg / ημ) μετά συνεχώς

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ: PSA, ΑΠ, σάκχαρο αίματος

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 1 Πρόδρομη μελέτη 4 ασθενών

Prostate 38:313-316, 1999

ΑΣΘ Ν

ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΑΡΧΙΚΗ ΤΙΜΗ PSA

ΒΕΛΤΙΣΤΗ ΤΙΜΗ PSA

ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΟΣΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ

1 Ορχεκτομή+αντιανδρογόνο

Εστραμουστίνη 165 3

Πλήρης

απάντηση

2 LHRH-a +αντιανδρογόνο

Μιτοξανδρόνη +

πρεδνιζολόνη

240 14

Διακοπή

αναλγητικού

3 Μονοθεραπεία με LHRH-a

LHRH-a +αντιανδρογόνο

Εστραμουστίνη + ετοποσίδη

345 40,5 Βελτίωση

4 Μονοθεραπεία με

αντιανδρογόνο

LHRH-a +αντιανδρογόνο

Εστραμουστίνη

49,8

49,8

Σταθεροποίηση

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 2 - Προοπτική μελέτη 11 ασθενών

J Clin Endocrinol Metab 86:5729-5736, 2001

Αποτελέσματα

Σημαντική και σταθερή μείωση του οστικού πόνου μέση διάρκεια 13 μήνες

Bελτίωση της φυσικής κατάστασης (performance status) μέση διάρκεια 19 μήνες

Μείωση των επιπέδων PSA και της αλκαλικής φωσφατάσης PSA >50% στο 73% των ασθενών

Μέσος χρόνος χωρίς επιδείνωση της νόσου: 7 μήνες

Μέσος χρόνος επιβίωσης: 18 μήνες

Urology 2004 Jan; 63(1): 120-5

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ:ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 3 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη

Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη vs χημειοθεραπεία

Συγκρίσιμα αποτελέσματα:

Μείωση του PSA > 50%: 45% vs 44%

Bελτίωση ή σταθεροποίηση της οστικής νόσου: 59% vs 44%

Αντικειμενική απάντηση μετρήσιμων εστιών: 29% vs 30%

Bελτίωση του performance status: 31% vs 41%

Bελτίωση του οστικού πόνου: 62% vs 56%

Μέση επιβίωση (Κaplan-Μeyer)

• ομάδα

Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη:

18 μήνες

• ομάδα

Eστραμουστίνη + Eτοποσίδη:

18,8 μήνες

Urology 2004 Jan; 63(1): 120-5



(p: NS)

Urology 2004 Jan; 63(1): 120-5

Μέσο διάστημα για επιδείνωση

(p: NS)



(ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΠΑΝΤΗΣΗ PSA)

• ομάδα

Arvekap + Somatuline + δεξαμεθαζόνη:

7,7 μήνες

• ομάδα

Eστραμουστίνη + Eτοποσίδη:

8 μήνες

TΟΞΙΚΟΤΗΤΑ κατά WHO (% ασθενών) ΟΜΑΔΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΑΔΙΟ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ 1 2 3 4 ΣΥΝΟΛΟ

Ουδετεροπενία 10 25 15 10 60*** Αναιμία 10 35 35 0 80*** Θρομβοκυτοπενία 15 10 15 0 40** Αλωπεκία 10 30 45 15 100*** Ηπατικά ένζυμα 20 0 0 0 20 Διαρροια 10 5 5 0 20 Ναυτία-Έμετος 20 30 5 0 55*** Στοματίτιδα 10 5 5 0 20 Κατακράτηση υγρών 10 30 0 0 40 Αυξημένη γλυκόζη αίματος 0 0 0 0 0

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

TΟΞΙΚΟΤΗΤΑ κατά WHO (% ασθενών) ΟΜΑΔΑ ARVEKAP+SOMATULINE+ΔΕΞΑΜΕΘΑΖΟΝΗ

ΣΤΑΔΙΟ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ 1 2 3 4 ΣΥΝΟΛΟ

Ουδετεροπενία 0 0 0 0 0 Αναιμία 11 11 0 0 22 Θρομβοκυτοπενία 0 0 0 0 0 Αλωπεκία 0 0 0 0 0 Ηπατικά ένζυμα 11 0 0 0 11 Διαρροια 6 0 0 0 6 Ναυτία-Έμετος 0 0 0 0 0 Στοματίτιδα 0 0 0 0 0 Κατακράτηση υγρών 11 11 11 0 33 Αυξημένη γλυκόζη αίματος 11 11 0 0 22*

Urology 2004 Jan; 63(1): 120-5

Anticancer Research 2006: 26 (5Β): 3693-700

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 4 - Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη

LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate:

• ομάδα LHRH-a + SM-A, δεξαμεθαζόνη + zolendronate:

7 μήνες

• ομάδα LHRH-a + zolendronate:

1 μήνας

(p <0,0001)

Μέσο διάστημα για επιδείνωση


12 μήνες


9 μήνες


Μέση συνολική επιβίωση

(p =0,0027)




16 μήνες


9 μήνες


Μέση συνολική επιβίωση σχετιζόμενη με PCa

(p =0,0005)




>14 μήνες


4 μήνες

Πτώση PSA >50% παρατηρήθηκε στο 60,5% των ασθενών της ομάδας LHRH-a, SM-A, δεξαμεθαζόνης και zolendronate έναντι 0% της ομάδας LHRH-a και zolendronate


(p =0,00001)

Μέση διάρκεια βελτίωσης πόνου


LHRH-a + SM-A + δεξαμεθαζόνη + zolendronate vs LHRH-a + zolendronate :


ΟΜΑΔΑ Αrvekap+Somatuline

+Dex

ΟΜΑΔΑ Αrvekap+Dex

Αριθμός ασθενών 35 37

Mείωση PSA>50% 21/33 (64%) 21/32 (66%)

Μέση διάρκεια μείωσης του PSA

6,6 μήνες 3,4 μήνες

Μέσoς χρόνος για επιδείνωση του PSA

5,8 μήνες

1,8 μήνες

Μέση διάρκεια επιβίωσης

Ν/Α

Ν/Α

Arvekap + Somatuline ATG 120 + δεξαμεθαζόνη vs Arvekap + δεξαμεθαζόνη:

Calais da Silva F Jr et al, European Urology Supplements, APR 2006, vol. 5, no. 2, p. 93

ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 2ης ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΤΗΝ ΧΗΜΕΙΟ-ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΠ

ΣΧΗΜΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ

Arvekap + Somatuline +δεξαμεθαζόνη

- ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΒΑΣΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (πτώση PSA, παράταση επιβίωσης)- ΟΧΙ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες)- AΝΑΛΓΗΣΙΑ- ΒΕΛΤΙΩΣΗ PERFOMANCE SCORE(τουλάχιστον ίδια με χημειοθεραπεία)

ΗΠΙΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΟΡΤΙΖΟΝΗ (πτώση σακχάρου, υπέρταση)

ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ 2ης ΓΡΑΜΜΗΣ

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ


ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

- εστραμουστίνη (Estracyt)

- εστραμουστίνη + ετοποσίδη (Vepesid)

- εστραμουστίνη + πακλιταξέλη (Taxol)

-ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΒΑΣΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (πτώση PSA, παράταση επιβίωσης)-AΝΑΛΓΗΣΙΑ-ΒΕΛΤΙΩΣΗ PERFOMANCE SCORE

- ΠΟΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

(πτώση λευκών, ναυτία, έμετος, αλωπεκία)

- ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΟΣΤΟΣ

ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ


Στρόντιο (Sr)

Σαμάριο (Sm)

Ρήνιο (Re)

- ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

(αθροιστική με

χημειοθεραπεία /

ορμονοθεραπεία 2ης

γραμμής)- ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ 3-4

ΜΗΝΕΣ

- ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ

ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

(πτώση λευκών,

αιμοπεταλίων)- ΑΝΑΓΚΗ ΕΙΔΙΚΟΥ

ΚΕΝΤΡΟΥ

- ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΟΣΤΟΣ

ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ


Ζολενδρονικό οξύ

(Zometa)

- ΜΕΙΩΣΗ ΟΣΤΙΚΩΝ

ΕΠΕΙΣΟΔΙΩΝ

- ΑΝΑΛΓΗΣΙΑ

- ΜΗ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

- ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

(κρεατίνη < 2mg/dl)- ΑΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ

ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗΧΗΜΕΙΟ-ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

Χημειοθεραπεία +

Απόσυρση/Προσθήκη

Αντιανδρογόνου

ΣυνδυασμόςΣυνδυασμόςARVEKAPARVEKAP

SOMATULINE SOMATULINEΔΕΞΑΜΕΘΑΖΟΝΗΣΔΕΞΑΜΕΘΑΖΟΝΗΣΑγωγή με Αrvekap

και/χωρίς αντιανδρογόνα

Αντιμετώπισηπόνου

(ΑναλγητικάΡαδιοφάρμακαΔιφωσφονικά)

ΣΤΑΔΙΟΟΡΜΟΝΟ-ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ

ΕΚΔΗΛΩΣΗΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΗΣΑΥΞΗΣΗPSAΕΠΑΝΕΜΦΑΝΙΣΗΚΛΙΝΙΚΩΝΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ

ΕΜΦΑΝΙΣΗΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ(ορατές ή μη στοσπινθηρογράφημα)

ΝΕΑ ΑΥΞΗΣΗPSAΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗΚΛΙΝΙΚΩΝΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 2ης ΓΡΑΜΜΗΣ2ης ΓΡΑΜΜΗΣ

Ο συνδυασμός τριπτορελίνης (Arvekap), λανρεοτίδης (Somatuline)

και δεξαμεθαζόνης έχει ως αποτέλεσμα:

• επαναφέρει την κλινική και βιοχημική απάντηση

(PSA , AΦ , παρατεταμένη επιβίωση)

• σημαντική και σταθερή βελτίωση του πόνου και της φυσικής

κατάστασης

• δεν είναι τοξικός, αλλά μια ορμονοθεραπεία 2ης γραμμής

• εισάγει μια νέα θεραπευτική επιλογή πριν την έναρξη τοξικών και

ακριβών ογκολογικών θεραπειών

• η θεραπεία είναι απλή και γίνεται στο σπίτι

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Ορμονοθεραπε ί α 2 ης γραμμ ή ς στον ορμονο ά ντοχο...

Documents

Transcript of Ορμονοθεραπε ί α 2 ης γραμμ ή ς στον ορμονο ά ντοχο...