-265-

ΚρυψορχίαΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ

Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής ΕνδοκρινολογίαςΙατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών

Η κρυψορχία είναι µία παθολογική οντότητα όπου οι όρχεις δεν βρίσκονται στην βάση του όσχεου αλλά υπάρχουν στην βουβωνική περιοχή ή στην κοιλι-ακή χώρα. Ορισµένοι ερευνητές θεωρούν ότι υπάρχει κρυψορχία όταν η από-σταση από το άνω µέρος της ηβικής σύµφυσης µέχρι το µέσον των όρχεων είναι <4 cm σε τελειόµηνα νεογνά και <2.5 cm σε πρόωρα νεογνά (1). Περίπου 4 -5% από τα αγόρια γεννιόνται µε µονόπλευρη ή αµφοτερόπλευρη κρυψορχία. Στις περισσότερες περιπτώσεις θεωρείται ότι οι όρχεις δεν κατεβαίνουν στο όσχεων επειδή υπάρχει ανεπαρκής έκκριση ανδρογόνων από τους αναπτυσ-σόµενους όρχεις (2). Η συγγενή κρυψορχία µπορεί να διορθωθεί αυτοµάτως τους πρώτους µήνες ζωής κατά την περίοδο όπου η έκκριση της ενδογενή τεστοστερόνης αυξάνεται για ένα µικρό χρονικό διάστηµα (3). Έτσι η συχνότητα της κρυψορχίας πέφτει στα 1%-2% µετά τους πρώτους 3 µήνες ζωής (1). Σε 2 µεγάλες σχολικές µελέτες όµως η συχνότητα της κρυψορχίας σε προεφηβικά αγόρια βρέθηκε µέχρι και 7% (4,5). Ο λόγος για αυτή την διαφορά φαίνεται να οφείλεται σε µία δεύτε-ρη µορφή κρυψορχίας που ονοµάζεται «επίκτητη κρυψορχία». Αυτή οντότητα αναγνωρίστηκε µόνο προσφάτως όταν διαπιστώθηκε ότι παρά το γεγονός ότι είχε καταγραφτεί η παρουσία των όρχεων στο όσχεο στην βρεφική ηλικία, στην τελική παιδική ή προεφηβική ηλικία δεν υπήρχαν ποια οι όρχεις στην βάση του όσχεου. Το αίτιο της παθολογικής κατάστασης αυτής θεωρείται να είναι η µη επαρκή επιµήκυνση της σπερµατικής χορδής όταν αναπτύσσεται κατά µήκος το παιδί (6-9). ∆ιάφορες µελέτες δείχνουν ότι τα αγόρια µε επίκτητη κρυψορ-χία έχουν ένα ινώδες υπόλειµµα της ελυτροειδής απόφυσης του περιτοναίου (processus vaginalis) που φαίνεται να εµποδίζει την επιµήκυνση του σπερµατικού πόρου (vas deferens) και των σπερµατικών αγγείων (8). Φαίνεται ότι η επίκτητη κρυψορχία είναι µία άλλη µορφή της βουβωνοκήλης και της υδροκήλης (9). Η κρυψορχία δεν πρέπει να συγχύζεται µε τον ανασπώµενο όρχι όπου κατά την φυσική εξέταση ο όρχις δεν βρίσκεται στο κάτω µέρος του όσχεου αλλά µε διάφορους χειρισµούς ο εξεταστής µπορεί, ανώδυνα, να τον φέρει σε µία χαµηλή θέση στο όσχεο όπου και παραµένει. Ο ανασπώµενος όρχις είναι µία φυσιολογική παραλλαγή της θέσης του όρχεως (11).

17

-266-

Υπάρχουν πολλά καινούργια δεδοµένα που αφορούν την φυσιολογική κά-θοδο των όρχεων που έχουν βοηθήσει στην καλύτερη κατανόηση των αίτιων της κρυψορχίας. Πριν την κάθοδο των όρχεων η φυσιολογική αρρενοποίηση του αρσενικού εµβρύου είναι απαραίτητη για να εξελιχθεί η οµαλή κάθοδος των όρχεων. Οι ορµόνες οι οποίες εµπλέκονται στην εµβρυϊκή αρρενοποίηση είναι η τε-στοστερόνη, η «ινσουλινοειδή ορµόνη- 3 » [insulin-like hormone 3 (Insl3)], και η άντι-Μυλλέρειο ορµόνη [anti-Mullerian hormone (ΑΜΗ)]. Η διαδικασία της αρρενοποίησης περιγράφεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1. Τα στάδια της αρρενοποίησης. Στην εικόνα απεικονίζονται τα μέρη της παραγωγής των ορμονών που ρυθμίζουν την αρρενοποίηση στο αρσενικό έμβρυο

(τεστοστερόνη, Insl3 και η άντι Μυλλερείου ορμόνη) και οι οδοί τους προς τους ιστούς στόχου. (Από Sharpe RM, Best Pract Res Clin Endocr Metab 2006,20:91-110).

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-267-

Η κάθοδος των όρχεων φαίνεται να χωρίζεται σε 2 κύρια στάδια και επηρεά-ζεται από πολλούς παράγοντες όπως την Insl3, τα ανδρογόνα, τον επιδερµικό αυξητικό παράγοντα [epidermal growth factor (EGF)], το « Hoxa-10», και το «calcitonin gene-related peptide (CGRP) (12). Το πρώτο στάδιο συµπεριλαµβά-νει το «διακοιλιακό» (trans-abdominal) στάδιο που λαµβάνει χώρα από την 8η µέχρι την 15η εβδοµάδα κύησης. Σε αυτό το στάδιο διογκώνεται και ενισχύεται ο περιφερικός βουβωνογεννητικός σύνδεσµος (genito-inguinal ligament) για να κρατηθεί ο εµβρυϊκός όρχις κοντά στην βουβωνική χώρα µέχρι να αυξηθεί το µέγεθος της κοιλιάς του εµβρύου. Σε αυτό το στάδιο επίσης καταστέλλεται ο κρεµαστήριος σύνδεσµος (cranial suspensory ligament). O βουβωνογεννητικός σύνδεσµος θεωρείται να είναι κάτω από την επιρροή της Insl3 που ανήκει στην οικογένεια των «relaxin-like hormone» ουσιών. Η Insl3 εκφράζεται στα εµβρυ-ϊκά και µετεµβρυϊκά κύτταρα Leydig των όρχεων και είναι από τα ποίο άφθονα mRNAs των κυττάρων αυτών (13). Ο κρεµαστήριος σύνδεσµος φαίνεται να επη-ρεάζεται από την εµβρυϊκή τεστοστερόνη. Το δεύτερο στάδιο το « βουβωνο-οσχεϊκό» (inguinal-scrotal) στάδιο λαµβά-νει χώρα από την 25η µέχρι την 35η εβδοµάδα κύησης. Κατά την διάρκεια του δευτέρου στάδιο ο βουβωνογεννητικός σύνδεσµος επιµηκύνεται και µετανα-στεύει πάνω από το ηβικό οστούν και µπαίνει µέσα στο όσχεο. Αυτή η κάθοδος φαίνεται να ελέγχεται από την επίδραση των ανδρογόνων έπάνω στο αιδοι-οµηρικό (genitofemoral) νεύρο και την περαιτέρω απελευθέρωση «οδηγών» νευροµεταβιβαστών (12). Τον ίδιο καιρό µία πτυχή του περιτοναίου δηµιουργείται µέσα στον βουβωνογεννητικό σύνδεσµο προκαλώντας µία οδό µεταξύ την κοι-λιακή χώρα και του όσχεου. Ο εµβρυϊκός όρχις κατεβαίνει δια µέσου αυτής της επέκτασης του περιτοναίου, της ελυτροειδής απόφυσης του περιτοναίου (processus vaginalis). ∆ιαταραχές στο πρώτο σταδίο της καθόδου των όρχεων είναι σπάνια και έχει σαν αποτέλεσµα την ενδοκοιλιακή κρυψορχία (<10% του συνόλου της συγγενή κρυψορχίας). Η αποτυχία της προόδου του δευτέρου σταδίου της καθόδου είναι ποίο συνήθης όπου ο όρχις παραµένει µεταξύ τον έσω βουβωνικό δακτύλιο και το άνω µέρος του όσχεου (3,13). ∆ιαταραχές στην δράση της Insl3 προκαλούν κρυψορχία σε αρσενικούς αρου-ραίους (14) όπως και οι διαταραχές στον υποδοχέα της Insl3, τον «leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 8/G-protein-coupled receptor affecting testis descent (LGR8/GREAT)» (15). Σε µελέτες στον άνθρωπο έχουν βρεθεί πολλαπλοί πολυµορφισµοί του γονιδίου της Insl3 που έχουν συνδυαστεί µε την κρυψορχία όπως o Thr/Thr γονότυπος του Ala60Thr πολυµορφισµόυ του INSL3 (16-23). Επίσης έχουν βρεθεί και πολυµορφισµοί του γονιδίου του υπο-δοχέα LGR8/GREAT όπως η T222P µετάλλαξη και άλλοι (24-26).

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-268-

H φυσιολογική κάθοδος των όρχεων προϋποθέτει έναν ακέραιο υποθαλάµο-υποφύσιο-γοναδιακό άξονα. ∆ιάφορες ενδοκρινολογικές διαταραχές µπορούν να παρουσιάσουν κρυψορχία, όπως ο υπογοναδοτροπικός υπογοναδισµός, και πρέπει να γίνει ο κατάλληλος ενδοκρινολογικός έλεγχος εάν υπάρχει υποψία κάποιας ορµονολογικής δυσλειτουργίας σε συνδυασµό µε την κρυψορχία. Η ανεπάρκεια των γοναδοτροπινών και ανοσµία (Συνδροµο Kallman) µπορεί να έχει σαν αίτιο την µετάλλαξη του anosmin-1 γονιδίου (KAL1) ή των απενργο-ποιητικών (inactivating) µεταλλάξεων του γονιδίου του αυξητικού παράγοντα-1 των ινοβλαστών (fibroblast growth factor-1, FGFR) (27). Μεταλλάξεις των γονι-δίων που εµπλέκονται στον αποµονωµένο υπογοναδοτροπικό υπογοναδισµό συµπεριλαµβάνουν αυτών του υποδοχέα του GnRH, του GPR54 (του υποδο-χέα του πεπτιδίου παραγόµενο από το Kiss1), του DAX1 (που συνδυάζεται µε την συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων) και δύο γονιδίων που συνδυάζονται µε την παχυσαρκία, της λεπτίνης (OB) και του υποδοχέα της λεπτίνης (DB). Επί-σης ο υπογοναδοτροπικός υπογοναδισµός µπορεί να αποτελεί ένα µέρος µίας πολλαπλής ανεπάρκειας της υπόφυσης (multiple pituitary insufficiency) µε αίτιο την «septooptic» δυσπλασία (µετάλλξη του HESX1), του συνδρόµου Borjeson-Lehmann (µετάλλξη του PHF6) ή των µεταλλάξεων του PROP1 γονιδίου (28,29). Η κρυψορχία µπορεί επίσης να αποτελεί ένα µέρος της κλινικής εικόνας αµφί-βολων γεννητικών οργάνων. Η ανεπαρκής παραγωγή ή δράση των ανδρογόνων µπορεί να προκαλέσει πληµµελή αρρενοποίηση στο 46 XY αγόρι όταν υπάρχει ανεπάρκεια των εξής παραγόντων: της 5α-ρεδουκτάσης, της StAR πρωτεΐνης, της 3β-υδροξηστεροειδη αφυδρογονάσης, της 17α-υδροξυλάσης/17-20 υδρο-ξυλάσης, της 17β-υδροξυστεροειδή διύδρογενάσης, ή µεταλλάξεις στους υπο-δοχείς των ανδρογόνων προκαλώντας αντίσταση στα ανδρογόνα (30). Επίσης στην δυσγενεσία των γονάδων µπορεί να υπάρχει κρυψορχία µε έναν δυσγενετι-κό όρχι µαζί µε µία γραµµοειδή γονάδα (streak gonad). Ο καρυότρυπος µπορεί να ποικίλλει στις περιπτώσεις των δυσγενετικών γονάδων αλλά συνήθως υπάρχει και µία κυτταρική σειρά µε 45ΧΟ. Όταν υπάρχει εξάλειψη του χρωµατοσώµα-τος 9p, «campomelic» δυσπλασία (SOX9 µετάλλαξη) ή µεταλλάξεις στα WT-1 ή SRY γονιδίων µπορεί επίσης να υπάρχει κρυψορχία µαζί µε έναν δυσγενετικό όρχι ή µε µία γραµµοειδή γονάδα (30). Υπάρχουν σηµαντικοί παράγοντες υψηλού κινδύνου για την συγγενή κρυψορ-χία που έχουν περιγραφτεί προσφάτως. Αυτοί συµπεριλαµβάνουν την ενδοµή-τριο καθυστέρηση της ανάπτυξης και την προωρότητα. Η κρυψορχία σε αυτές τις περιπτώσεις µπορεί να οφείλεται στην ανεπάρκεια του πλακούντα και ελατ-τωµένη έκκριση της χοριακής γοναδοτροπίνης (HCG) ή σε χαµηλά επίπεδα των µητρικών οιστρογόνων (31). Επίσης η ενδοµήτριο καθυστέρηση της ανάπτυξης

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-269-

παίζει ένα σηµαντικό ρόλο σε πολλές διαταραχές της γονιµότητας στον άνδρα (32,33). Άλλοι παράγοντες υψηλού κινδύνου για την συγγενή κρυψορχία είναι η κατανάλωση από την έγκυο µητέρα ≥ 5 ποτών αλκοόλ την εβδοµάδα (34), ή την κατανάλωση ≥ 10 τσιγάρων την ηµέρα κατά την διάρκεια της εγκυµοσύνης (35). Πολλαπλές επιδηµιολογικές µελέτες στα ανεπτυγµένα κράτη δείχνουν ότι έχει αυξηθεί η συχνότητα της κρυψορχίας τα τελευταία 50 χρόνια µαζί µε την συ-χνότητα της υποσπαδίας, του χαµηλού αριθµου σπερµατοζωαρίων στους ενή-λικες και του καρκίνου του όρχεως (36-38). Οι 4 οντότητες αυτές φαίνεται να συ-σχετίζονται µεταξύ τους και έχει προταθεί ότι συµπεριλαµβάνονται σε ένα ενιαίο σύνδροµο το «σύνδροµο της δυσγενεσίας των όρχεων» (testicular dysgenesis syndrome) (39, 40). Το σύνδροµο αυτό µπορεί να έχει σαν αίτιο την παθολογική ανάπτυξη του εµβρυϊκού όρχι µε αποτέλεσµα την διαταραγµένη έκκριση ορµο-νών από τον όρχι και την δυσλειτουργία των υπόλοιπων κυττάρων του. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες κατά την εµβρυϊκή ζωή ο ορχις δηµιουργείται από την αδιαφοροποίητη γεννητική ταινία καθοδηγούµενο από διάφορα γονίδια, προπαντός τα γονίδια Sry, SF1, WT1 και SOX-9 (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Τα στάδια της δημιουργίας και διαφοροποίησης του όρχεως. (Από Sharpe RM, Best Pract Res Clin Endocr Metab 2006,20:91-110).

Η διαφοροποίηση του εµβρυϊκού όρχι είναι µία δυναµική διαδικασία όπου υπάρ-χει έντονος πολλαπλασιασµός και διαφοροποίηση διαφόρων κυττάρων, µετανά-στευση των κυττάρων αυτών και σηµαντική διακυτταρική αλληλο-επικοινωνία (cell-cell cross talking) και σήµανση (signaling) που δηµιουργεί την βάση της περαιτέρω φυσιολογικής λειτουργίας του όρχι. Εκτελείται σε πολλαπλά στάδια όπου υπάρχει µετανάστευση των βλαστικών κυττάρων προς την γονάδα µε περαιτέρω διαφορο-ποίηση και µετανάστευση των κυττάρων Sertoli, των «περισωληναριακών» κυττά-ρων (peritubular cells) και τελικώς των κυττάρων Leydig (Εικόνα 2) (41). Λόγω των

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-270-

πολλαπλών και περίπλοκων διαδικασιών που λαµβάνουν µέρος όµως κατά αυτή την περίοδο µπορεί να δηµιουργηθούν διάφορες διαταραχές στην φυσιολογική διάπλαση του εµβρυϊκού όρχι µε την δηµιουργία διάφορων σηµείων εστιακής δυ-σγενεσίας των όρχεων (focal testicular dysgenesis) (Εικόνα 3) (40).

Εικόνα 3. Εστιακή δυσγενεσία του όρχεως. (Από Sharpe RM, Best Pract Res Clin En-docr Metab 2006,20:91-110).

Σε αυτά τα παθολογικά τµήµατα του εµβρυϊκού όρχι τα σπερµατικά σωληνά-ρια έχουν πληµµελή διάπλαση µε έλλειψη βλαστικών κύττάρων και ανώµαλη συσσώρευνση των κυττάρων Leydig. (40). Τέτοια τµήµατα εστιακής δυσγενεσίας των όρχεων έχουν βρεθεί σε βιοψίες όρχεων ανδρών µε καρκίνο του όρχεως και στους όρχεις αρουραίων στα οποία οι µητέρες τους είχαν εκτεθεί κατά την διάρκεια της εγκυµοσύνης σε φθαλικές εστέρες (phthalates)(42,43). ∆ιάφορες µελέτες έχουν αποδείξει ότι οι φθαλικές εστέρες έχουν αντι-ανδρογονική δράση στον αρουραίο κατά την εµβρυϊκή και νεογνική περίοδο και κατατάσσονται στην οµάδα των «endocrine disruptors» (44). Μία πρόσφατη µελέτη έδειξε ότι η έκθεση των αρουραίων στην φθαλική εστέρα di (n-butyl)phthalate (DBP) κατά την εµβρυϊκή περίοδο προκάλεσε αµφοτερόπλευρη ή µονόπλευρη κρυψορχία σε 100% των αρουραίων και καταστολή της έκφρασης του Insl3 γονιδίου. Κατά την ενήλικη ζωή 80% αυτών των αρουραίων διατη-ρούσαν ακόµα την καταστολή της έκφρασης του Insl3 (45). Οι µελέτες αυτές είναι ανησυχητικές για τον άνθρωπο επειδή έχει βρεθεί ότι στις αναπτυγµένες χώρες ορισµένα νεογνά εκθέτονται σε σηµαντικές ποσότητες φθαλικών εστέ-ρων δια µέσου του µητρικού γάλακτος λόγω της µόλυνσης του περιβάλλοντος (46). Επίσης στους αρουραίους η σµίκρυνση της πρωκτογεννητικής απόστασης

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-271-

(anogenital distance) φαίνεται να είναι ο πλέον ευαίσθητος δείκτης της επιρρο-ής των φθαλικών εστέρών στο γεννητικό σύστηµα των αρουραίων(46). Επειδή η µεγαλύτερη πρωκτογεννητική απόσταση υποδηλώνει αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων η σµίκρυνση της απόστασης αυτής µπορεί να θεωρηθεί σαν µία ήπια µορφή θηλυκοποίησης. Προσφάτως µία µελέτη στις Ηνωµένες Πολιτείες εξέτασε την πρωκτογεννητική απόσταση σε 134 αρσενικά βρέφοι µε-ταξί των ηλικιών των 2-30 µηνών και συσχέτισε την απόσταση αυτή µε την ποσότητα των µεταβολιτών 9 ειδών φθαλικών µονοεστέρων σε δείγµατα ούρων των αγοριών αυτών. Βρέθηκε µία στατιστικώς σηµαντική αντίστροφη συσχέτιση µεταξί την πρωκτογεννητική απόσταση και την ποσότητα των µεταβολητών 4 φθαλικών µονοεστέρων στα βρέφη. Έτσι αποδεικνύεται ότι αυτές οι περιβαλλο-ντικές ουσίες µπορούν να επηρεάσουν και τον άνθρωπο (47). Όµως οι φθαλικές εστέρες δεν είναι οι µοναδικές ουσίες µε αντι-ανδρογονικές ιδιότητες. Υπάρχουν και «περιβαλλοντικά οιστρογόνα» (environmental estrogens), συµπεριλαµβάνοντας διάφορα εντοµοκτόνα, που επίσης έχουν αντι-ανδρογονικές ιδιότητες που µπορούν επίσης να επηρεάσουν την έγκυο µητέρα, το έµβρυο και το νεογνό (48). Έχει περιγραφτεί µία συσχέτιση µεταξύ του σηµα-ντικά ηυξηµένου αριθµού κρυψορχίας και την διαµονή σε περιοχή της Γρανά-δας Ισπανίας όπου χρησιοποιήθηκαν αυτού του είδος εντοµοκτόνα (49). Επίσης στην ∆ανία βρέθηκε µία αυξηµένη συχνότητα κρυψορχίας στους γιους µητέρων που δουλεύανε πολλές ώρες στον κήπο τους όπως και στην Ολλανδία βρέθη-κε συσχέτιση µεταξί την έκθεση πατέρων στα εντοµοκτόνα και την κρυψορχία στους γιους τους (50,51). Εκτός από τα «περιβαλλοντικά οιστρογόνα» έχουν ενοχοποιηθεί και φαρ-µακευτικά σκευάσµατα οιστρογόνων µε την κρυψορχία στους αρουραίους και στον άνθρωπο. Στον άνθρωπο βρέθηκε ότι αγόρια που γεννήθηκαν σε γυναίκες που είχαν θεραπευθεί κατά την διάρκεια της εγκυµοσύνης τους µε το συνθετικό οιστρογόνο διεθύλστιλβεστρόλη [diethylstilbesterol, (DES)] παρουσίασαν κρυ-ψορχία και υποπλατικούς όρχεις µε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στον γενικό πληθυσµό (52). Στους αρουραίους αποδείχθηκε ότι η χορήγηση της DES ή της οιστραδιόλης κατά την διάρκεια του δευτέρου ήµισυ της εγκυµοσύνης προκά-λεσε µία σηµαντική µείωση στην έκφραση του Insl3 γονιδίου και στα επίπεδα της τεστοστερόνης παρ’ολο που η έκφραση του SF1 γονιδίου δεν επηρεάστηκε (53,54). Οι συνέπειες της κρυψορχίας είναι ένα θέµα που ακόµα εξερευνείται. Μέχρι προσφάτως πίστευαν οι ερευνητές ότι κατά την βρεφική ηλικία ο όρχις είναι σε µία λανθάνουσα κατάσταση. Όµως σήµερα είναι γνωστό ότι ο βρεφικός όρχις θα υποστεί µία σηµαντική εξέλιξη κατά την διάρκεια τον πρώτο 12 µηνών

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-272-

µετά την γέννηση και πάλη στο 3ο ή 4ο έτος ζωής του αγοριού (55,56). Περίπου στον 3ο µήνα ζωής τα νεογνικά γαµετοκύτταρα, τα οποία δηµιουργήθηκαν από την διαφοροποίηση των εµβρυϊκών βλαστοκυττάρων, διαφοροποιούνται σε Α σπερµογονία. Συγχρόνως υπάρχει µία αύξηση της ωχρινοτρόπο ορµόνης (LH), της τεστοστερόνης, και της Μυλλερείου Ανασταλτικής Ορµόνης (MIS) µέχρι τον 12ο µήνα ζωής. Τα Α σπερµογόνια διαφοροποιούνται σε Β σπερµογόνια και περίπου 3ων µε 4ων ετών διαφοροποιούνται περαιτέρω τα Β σπερµογόνια σε πρωτογενή σπερµατοκύτταρα. Μένουν ποια σε αυτή την µορφή µέχρι την εφηβεία όπου αρχίζει η διαδικασία της σπερµατογένεσης. Η αποτυχία της καθόδου των όρχεων στο όσχεο από την νεογνική ηλικία φαίνεται να εµποδίζει την αρχική φάση της µετατροπής των νεογνικών γαµετο-κυττάρων σε Α τύπου σπερµογόνια (55,56). Πρέπει να τονιστεί ότι θεωρείται ότι αυτή η έλλειψη της διαφοροποίησης στην κρυψορχία µπορεί να είναι το αίτιο της τεκµηριωµένης αύξησης της συχνότητας της στειρότητας και του καρκίνου του όρχεως στην ενήλικη ζωή αυτών των ανδρών (2). Η στειρότητα φαίνεται να δηµιουργείται λόγω της σχετικής έλλειψης των Α σπερµογόνων που είναι απαραίτητα για την αρχική φάση της διαδικασίας της σπερµατογένεσης. Η κα-κοήθεια επίσης θεωρείται ότι µπορεί να προέρχεται από την µετατροπή των επιζώντων παθολογικών γαµετοκυττάρων σε καρκινικά κύτταρα (55,56). Η µέχρι σήµερα µελέτες έχουν δείξει ότι εάν η όρχεοπηξία γίνει πριν την ηλικία των 2 ετών τότε η συχνότητα της γονιµότητας του ατόµου κυµαίνεται περίπου στα 87,5%, ενώ εάν η επέµβαση καθυστερήσει για µετά την εφηβεία τότε η συχνότητα πέφτει στα 14% (57). Μία µεγάλη µελέτη σε 1.335 αγόρια στην ∆ανία που είχαν υποστεί βιοψία των όρχεων κατά την διάρκεια της ορχεοπηξίας έδειξε ότι υπάρχει έλλειψη των βλαστοκυττάρων (germ cells) στους όρχεις εάν η επέµβαση γίνει µετά τους πρώτους 18 µήνες ζωής µε µεγαλύτερη έλλειψη των κυττάρων αυτών όσο καθυστερεί η επέµβαση µετά την ηλικία των 18 µηνών (58). Οι αποδείξεις ότι η όρχεοπηξία που εκτελείται σε µικρότερη ηλικία αυξάνει την συχνότητα της γονιµότητας περιορίζεται όµως ακόµα στις µελέτες στα πειραµα-τόζωα. Παρά αυτό το γεγονός η πρόσφατη οδηγία από το µεγαλύτερο µέρος των ερευνητών είναι να γίνει η επέµβαση για κρυψορχία στο βρέφος µετά από τους πρώτους 3-6 µήνες ζωής (2, 10,59). Αυτή η οδηγία βασίζεται στα αποτελέ-σµατα στους αρουραίους όπου φαίνεται ότι η ανωµαλίες στα βλαστοκύτταρα προλαµβάνονται ή είναι διορθώσιµες εάν οι όρχεις τοποθετηθούν στο όσχεο σε πολύ µικρή ηλικία. Υπολογίζεται όµως ότι χρειάζονται περίπου 10-20 χρόνια παρακολούθησης των ατόµων αυτών που έχουν κάνει ορχεοπηξία αµέσως µετά τους 3-6 µήνες ζωής για να αποδειχθεί εάν η πρώιµη επέµβαση είναι αποτελε-σµατική ή όχι για την βελτίωση της γονιµότητας (2).

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-273-

Επίσης φαίνεται ότι ο κίνδυνος για στείρωση κατά την ενήλικη ζωή εξαρτάται από το είδος της κρυψορχίας. Σε µία πρόσφατη µελέτη υπολογίστηκε ο κίνδυ-νος για στείρωση να είναι ≥78% µετά από αµφοτερόπλευρη ορχεοπηξία και 33% σε µονόπλευρη ορχεοπηξία. Άνδρες µε επιµένουσα αµφοτερόπλευρη κρυ-ψορχία βρέθηκαν να έχουν άζωοσπερµία ενώ µετά από µία ορχεοπηξία το 28% είχαν φυσιολογικό αριθµό σπερµατοζωαρίων (≥20 x 106 /mL). Περίπου 49% των ανδρών µε µονόπλευρη κρυψορχία έχουν φυσιολογικό αριθµό σπερµατο-ζωαρίων σε σχέση µε 71% µετά από µία ορχεοπηξία (60-62). Άνδρες µε συγγενή αµφοτερόπλευρη κρυψορχία που είχαν υποστεί ορχεοπηξία µεταξύ 10µηνών και 4 ετών βρέθηκαν να έχουν φυσιολογικό αριθµό σπερµατοζωαρίων σε σχέση µε 26% που είχαν υποστεί ορχεοπηξία µεταξύ 10µηνών και 4 ετών. Στην µονό-πλευρη κρυψορχία όµως δεν φαίνεται να παίζει σηµαντικό ρόλο η ηλικία της ορχεοπηξίας εφ’οσον 75% των ανδρών πού είχαν υποστεί ορχεοπηξία µεταξύ 10µηνών και 6 ετών και 71% των ανδρών πού είχαν υποστεί ορχεοπηξία µεταξύ 9 και 12 ετών είχαν φυσιολογικό αριθµό σπερµατοζωαρίων (63).

Όσον αφορά την κακοήθεια που συσχετίζεται µε την κρυψορχία υπάρχουν µε-γάλες διαφορές µεταξύ τις υπάρχουσες µελέτες όσον αφορά την συχνότητα της νεοπλασίας. Στην µελέτη που αναφέρθηκε και προηγουµένως σε 1.335 άνδρες στην ∆ανία που είχαν υποστεί ορχεοπηξία για κρυψορχία πριν την ηλικία των 12 ετών βρέθηκε η συχνότητα της νεοπλασίας των όρχεων να είναι 5% (7/150) εάν υπήρχαν ενδοκοιλιακοί όρχεις, ανώµαλα έξω γεννητικά όργανα ή παθολογικός καρυότυπος ενώ ήταν 0% (0/1185) εάν οι άνδρες δεν είχαν κανένα από αυτά τα χαρακτηριστικά (57). Επίσης µία τελευταία µελέτη στην Σουηδία σε 16.983 άνδρες που είχαν υποστεί ορχεοπηξία έδειξε ότι η συχνότητα του καρκίνου ήταν 2% εάν η επέµβαση είχε γίνει <13 ετών ενώ ήταν 5% εάν η επέµβαση είχε γίνει σε ηλικία >13 ετών (56). Στην περίπτωση της επίκτητης κρυψορχίας φαίνεται ότι επίσης υπάρχει µεγά-λος κίνδυνος για στείρωση στην ενήλικη ζωή αλλά ο κίνδυνος για καρκίνο είναι χαµηλός (64). Ο λόγος για την χαµηλή επίπτωση της νεοπλασίας φαίνεται να είναι η φυσιολογική µετατροπή των βλαστοκυττάρων σε σπερµογόνια που γίνεται σ’αυτές τις περιπτώσεις στην νεογνική περίοδο εφ’οσον οι όρχεις είναι ακόµα µέσα στο όσχεων. Όµως οι όρχεις που δεν βρίσκονται στο όσχεων προδιαθέτονται και για άλ-λες βλάβες. Οι ερευνητές συµφωνούν ότι στην κρυψορχία οι όρχεις έχουν µε-γαλύτερο κίνδυνο για συστροφή και για τραυµατισµό. Επίσης δεν πρέπει να υποτιµηθεί η ψυχολογική ωφέλεια της παρουσίας των όρχεων στο όσχεων (2). Υπάρχουν λίγες περιπτώσεις κρυψορχίας που χρίζουν περαιτέρω διερεύνηση

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-274-

όπως όταν συνυπάρχει η κρυψορχία µε τα εξής κλινικά χαρακτηριστικά: δισχιδή όσχεων µε τη παρουσία ή µη υποσπαδίας, ή µη ψηλαφητούς όρχεις αµποτερο-πλεύρως. Μαζί µε τις απεικονιστικές εξετάσεις µπορεί να χρειαστεί καρυότυπος, ή η προκλητή εξέταση µε χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG) για να διαπιστωθεί η παρουσία κυττάρων Leydig ή επίπεδα στον ορό της MIS/AMH για να διαπιστω-θεί η παρουσία κυττάρων Sertoli (2). Μία αναδροµική µελέτη σε αγόρια µε αµφο-τερόπλευρη κρυψορχία και αψηλάφητους όρχεις έδειξε ότι η προκλητή εξέταση µε hCG (χορήγηση hCG για 3 ηµέρες) ήταν θετική σε 89% των περιπτώσεων όπου υπήρχε όρχις και µία καλή απάντηση της τεστοστερόνης υποδηλεί την παρουσία ενός όρχι αρκετά µεγάλο για να γίνει ορχιοπηξία (65). Όµως όπως θα αναπτυχθεί παρακάτω σήµερα η χορήγηση της hCG θεωρείται ότι µπορεί να προκαλεί βλάβη στον όρχι. Όσον αφορά την MIS/AMH, τα επίπεδα της ορµόνης αυτής είναι υψηλά στον ορό των αγοριών στην νεογνική περίοδο και για αρκετά χρόνια µετά µέχρι την εφηβική περίοδο όπου πέφτουν τα επίπεδα της. Πολλοί συγγραφείς συνιστούν να χρησιµοποιηθεί η µέτρηση της MIS/AMH επειδή είναι ένα εξαιρετικά ευαίσθητο µέσον για να εξακριβωθεί η παρουσία λειτουργικού ορχικού ιστού και µε αυτή την εξέταση µπορούµε να αποφύγουµε την χορήγηση της hCG (66). Όσον αφορά τις απεικονιστικές εξετάσεις για τους µη ψηλαφητούς όρχεις υπάρχουν ακόµα και σήµερα διφορούµενες γνώµες. Οι επιλογές συµπεριλαµβά-νουν το υπερηχογράφηµα των όρχεων(USS), την µαγνητική τοµογραφία (MRI), και την µαγνητική τοµογραφική αγγειογραφία (MRA). Παρ’όλες τις επιλογές αυτές επικρατεί η άποψη όµως ότι η ακρίβεια των εξετάσεων αυτών δεν υπερ-βαίνει το 44% (67). Στις περιπτώσεις που δεν υπάρχει καµία αµφισβήτηση της χρησιµότητας των απεικονιστικών αυτών µέσων είναι στην περίπτωση όπου δεν ψηλαφιόνται οι όρχεις κατά την κλινική εξέταση και κατά την απεικόνιση εντοπί-ζονται οι όρχεις εντός του βουβωνικού πόρου. Μία µελέτη έδειξε ότι το υπερηχογράφηµα απέτυχε να ανακαλύψει 30% των ψηλαφητών όρχεων εκτός του όσχεου (68). Η µαγνητική τοµογραφία προτιµείται από το USS επειδή η MRI είναι καλύτερη στη διευκρίνηση του ιστού των όρχεων από τα υπόλοιπα µαλακά µόρια προπαντός στα παχύσαρκα άτοµα. ∆υστυχώς όπως και στο υπερηχογράφηµα η MRI δεν είναι αρκετά ευαίσθητη για να εντο-πίσει πάντα τους ενδοκοιλιακούς όρχεις (69). Η µαγνητική τοµογραφική αγγειο-γραφία φαίνεται ότι µπορεί να έχει µια ευαισθησία 96% µε 100% ειδικότητα. Μία µεγάλη µελέτη πρότεινε την MRA ως την εξέταση επιλογής στις περιπτώσεις των µη ψηλαφητών όρχεων γιατί έδειξε ότι χρησιµοποιώντας την MRA µπορού-σε να αποφευχθεί η λαπαροσκοπική διερεύνηση σε 78% των περιπτώσεων (69). Ασφαλώς στην περίπτωση που οι απεικονιστικές εξετάσεις βγούνε αρνητικές

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-275-

χρειάζεται να γίνει λαπαροσκοπική διερεύνηση η οποία είναι και η πλέον οριστι-κή εξέταση για την διερεύνηση των µη ψηλαφητών όρχεων (2). Τελειώνοντας, ένα φλέγον θέµα που υπάρχει σε παγκόσµιο επίπεδο που αφο-ρά την φαρµακευτική αντιµετώπιση της κρυψορχίας είναι η ορµονοθεραπεία. Η ορµονοθεραπεία βασίζεται στην προϋπόθεση ότι το πρωτεύον αίτιο της κρυψορ-χίας προέρχεται από δυσλειτουργία του υποθάλαµου-υποφυσιακού-γοναδιακού άξονα. Η θεραπεία αποτελείται από την χορήγηση είτε ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG) ή της συνθετικής εκλυτικής ορµόνης της γοναδοτρο-πίνης (LHRH) ή της ανθρώπινης εµµηνοπαυσιακής γοναδοτροπίνης (hMG) ή στον συνδυασµό των δύο. Πρόσφατες µελέτες δείχνουν ότι η ορµονοθεραπεία είναι αποτελεσµατική µόνο στις 20%-30% των περιπτώσεων κρυψορχίας µε κα-λύτερα αποτελέσµατα στην αµφοτερόπλευρη κρυψορχία παρά στην µονόπλευ-ρη (70). Όµως αυτό που είναι πολύ ανησυχητικό για την ορµονοθεραπεία είναι τα αποτελέσµατα από διάφορες µελέτες στα πειραµατόζωα που δείχνουν ότι η θεραπεία µε φαρµακευτικές δόσεις hCG προκαλούν είτε µόνιµες αλλοιώσεις στους όρχεις των αρουραίων που µοιάζουν µε φλεγµονή ή (ανάλογα µε την δόση) αλλοιώσεις πρώιµης ήβης των όρχεων (3,4,70,71). Λόγω αυτών των ευρη-µάτων οι ερευνητές συνιστούν να σταµατήσει εντελώς η ορµονοθεραπεία για την κρυψορχία. Αυτή είναι µία σηµαντική αλλαγή στις θεραπευτικές οδηγίες της κρυψορχίας γιατί η ορµονοθεραπεία είναι µία συνηθισµένη αγωγή που συνιστά-ται ευρέως για τις περιπτώσεις αυτές τα τελευταία 30-40 χρόνια σε παγκόσµιο επίπεδο. Όµως τα ευρήµατα των αλλοιώσεων αυτών είναι τόσο ξεκάθαρα που παρ’ολο που υπάρχουν αντιρρήσεις από ορισµένους κλινικούς ιατρούς φαίνεται ότι όντως θα περάσει η ορµονοθεραπεία στο αρχείο των ξεπερασµένων θερα-πειών της κρυψορχίας. Συµπερασµατικά φαίνεται από τις πρόσφατες µελέτες ότι τα κύτταρα στους όρχεις εξελίσσονται σηµαντικά κατά τους πρώτους µήνες ζωής και έτσι συνιστά-ται από πολλούς ερευνητές η ορχεοπηξία µετά τους πρώτους 3-6 µήνες ζωής για να βελτιωθούν οι πιθανότητας γονιµότητας και για να ελαττωθεί ο κίνδυνος για νεοπλασία στο µέλλον. Πολλές ουσίες τοξικές για τους όρχεις υπάρχουν στο περιβάλλον (φθαλικές εστέρες, περιβαλλοντικά οιστρογόνα) και επηρεά-ζουν την κάθοδο των όρχεων και την φυσιολογική δοµή τους. Υπάρχουν σήµε-ρα βελτιωµένα απεικονιστικά µέσα για την διερεύνηση της κρυψορχίας (όπως η µαγνητική τοµογραφική αγγειογραφία) αλλά η οριστική µέθοδος για να εξα-κριβωθεί η ύπαρξη ενός όρχι είναι η λαπαροσκόπηση. Μία σηµαντική αλλαγή στην θεραπεία της κρυψορχίας είναι η οδηγίες των ερευνητών να αποφευχθεί η χρήση της ορµονοθεραπείας (hCG, LHRH, hHMG) επειδή φαίνεται ότι µπορεί να προκαλεί µόνιµες βλάβες στους αναπτυσσόµενους όρχεις.

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-276-

Βιβλιογραφία

1. Scorer CG. The descent of the testis. Arch Dis Child 1964, 39: 605-609.2. Hutson JM, Clarke MCC. Current Management of the undescended testicle. Semin Ped Surg

2007, 16: 64-70.3. Cortes D. Cryptorchidism: aspects of pathogenesis, histology and treatment. Scand J Urol

Nephrol 1998, (Suppl 196): 1-54.4. Blom K. Undescended testis and time of spontaneous descent in 2516 schoolboys. Ugeskr

Laeger 1984, 146: 616-617.5. Simpson AS, Laugesen M, Silva PA, Stewart C, Walton J. The prevalence of retained testis in

Dunedin. N Z Med J 1985, 98: 758-760.6. Clarnette TD, Rowe D, Hasthorpe S, Hutson JM. Incomplete disappearance of the processus

vaginalis as a cause of ascending testis. J Urol 1997, 157: 1889-1891.7. Clarnette TD, Hutson JM. Is the ascending testis actually ‘stationary’? Normal elongation of

the spermatic cord is prevented by a fibrous remnant of the processus vaginalis. Pediatr Surg Int 1997, 12(2/3): 155-157.

8. Donaldson KM, Tong SY, Hutson JM. Prevalence of late orchidopexy is consistent with some undescended testes being acquired. Indian J Pediatr 1996, 63(6): 725-759.

9. Hutson JM, Goh DW. Can undescended testes be acquired? Lancet 1993, 341(8843): 504.10. Hutson JM. Treatment of undescended testes – time for a change in European traditions.

Acta Paediatr 2007, 96: 608-610.11. Hack WW, Meijer RW, Bos SD, Haasnoot K. A new clinical classification for undescended

testis. Scand J Urol Nephrol 2003, 37: 43-47.12. Kavela M, Toppari J. Cryptorchidism: an indicator of testicular dysgenesis? Cell Tissue Res

2005, 322: 167-172.13. Baker LA, Nef S, Nguyen MT, Stapleton R, Nordenskjold A, Pohl H, Parada LF. The insulin-3

gene: lack of a genetic basis for human cryptorchidism. J Urol 2002, 167: 2534-2537Nef S, Parada LF. Crytorchidism in mice mutant for Insl3. Nat Genet 1999,22:295-299.

14. Gorlov IP, Kamat A, Bogatcheva NV, Jones E, Lamb DJ, Truong A, Bishop CE, McElreavey K, Agoulnik AI. Mutations of the GREAT gene cause cryptorchidism. Hum Mol Genet 2002, 11: 2309-2318

15. Hutson JM, Donahoe PK. The hormonal control of testicular descent. Endocr Rev 1986, 7(3): 270-283.

16. Yamazawa K, Wada Y, Sasagawa I, Aoki K, Ueoka K, Ogata T. Mutation and Polymorphism Analyses of INSL3 and LGR8/GREAT in 62 Japanese Patients with Cryptorchidism. Horm Res 2007, 67(2):73-76.

17. Canto P, Escudero I, Soderlund D, Nishimura E, Carranza-Lira S, Gutierrez J, Nava A, Men-dez JP. A novel mutation of the insulin-like 3 gene in patients with cryptorchidism. J Hum Genet 2003, 48: 86-90.

18. Koskimies P, Virtanen H, Lindstrom M, Kaleva M, Poutanen M, Huhtaniemi I, Toppari J. A common polymorphism in the human relaxin-like factor (RLF) gene: no relationship with cryptorchidism. Pediatr Res 2000, 47: 538-541.

19. Krausz C, Quintana-Murci L, Fellous M, Siffroi JP, McElreavey K. Absence of mutations in-volving the INSL3 gene in human idiopathic cryptorchidism. Mol Hum Reprod 2000, 6: 298-302.

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-277-

20. Lim HN, Raipert-de Meyts E, Skakkebaek NE, Hawkins JR, Hughes IA. Genetic analysis of the INSL3 gene in patients with maldescent of the testis. Eur J Endocrinol 2001, 144: 129-137.

21. Marin P, Ferlin A, Moro E, Garolla A, Foresta C. Different insulin-like 3 (INSL3) gene mu-tations not associated with human cryptorchidism. J Endocrinol Invest 2001, 24: RC13-RC15.

22. Takahashi I, Takahashi T, Komatsu M, Matsuda J, Takada G. Ala/Thr60 variant of the Leydig insulin-like hormone is not associated with cryptorchidism in the Japanese population. Pediatr Int 2001, 43: 256-258.

23. Tomboc M, Lee PA, Mitwally MF, Schneck FX, Bellinger M, Witchel SF. Insulin-like 3/relaxin-like factor gene mutations are associated with cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 4013-4018.

24. Bogatcheva NV, Ferlin A, Feng S, Truong A, Gianesello L, Foresta C et al. Τ222P mutation of the insulin-like 3 hormone receptor LGR8 is associated with testicular maldescent and hinders receptor expression on the cell surface membrane. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007, 292:E138-E144.

25. Bogatcheva NV, Truong A, Feng S, Engel W, Adham IM, Agoulnik AI. GREAT/LGR8 is the only receptor for insulin-like 3 peptide. Mol Endocrinol 2003, 17: 2639-2646.

26. Ferlin A, Simonato M, Bartoloni L, Rizzo G, Bettella A, Dottorini T, Dallapiccola B, Foresta C. The INSL3-LGR8/GREAT ligand-receptor pair in human cryptorchidism. J Clin Endlcrinol Metab 2003, 88: 4273-4279.

27. Andersson AM, Jorgensen N, Frydelund-Larsen L, Rajpert-De Meyts E, Skakkeback NE. Impaired Leydig cell function in infertile men:a study of 357 idiopathic infertile men and 318 proven fertile controls. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 3161-3167.

28. Kogan S. Cryptorchidism. In: Kelalis PP, King LR, Belman AB, editors. Clinical pediatric urol-ogy. 3rd ed. Philadelphia:WB Sunders, 1992:1050-1083.

29. Iovane A, Aumas C, de Roux N. New insights in the genetics of isolated hypogonadotropic hypogonadism. Eur J Endocrinol 2004, 151(Suppl 3): U83-88.

30. Feldman Wichtel S, Lee PA. Ambiguous genitalia. In: Sperling MA, editor. Pediatric Endocri-noogy. 2nd ed. Philadelphia:WB Saunders, 2002:111-133.

31. McGlynn KA, Graubard BI, Nam JM, Stanczyk FZ, Longnecker MP, Klebanoff MA. Maternal hormone levels and risk of cryptorchidism among populations at high and low risk of testicular germ cell tumours. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005, 14: 1732-1737.

32. Moller H. Epidemiological studies of testicular germ cell cancer. Thames Cancer Registry, Thesis, King’s College London. 2001.

33. Main KM, Jensen RB, Asklund C, Hoi-Hansen CE, Skakkebaek NE. Low birth weight and male reproductive function. Horm Res 2006a, 65(Suppl 3): 116-122.

34. Damgaard IN, Jensen TK, the Nordic Cryptorchidism Study Group, Petersen JH, Skakke-baek NE, Toppari J, Main KM. Cryptorchidism and maternal alcohol consumption during pregnancy. Environ Health Perspect 2007, 115(2): 272-277.

35. Jensen MS, Toft G, Thulstrup AM, Bonde JP, Olsen J. Cryptorchidism according to Maternal Gestational Smoking. Epidemiol 2007, 18(2): 220-225.

36. Chilvers C, Pike MC, Forman D, Fogelman K, Wadsworth ME. Apparent doubling of fre-quency of undescended testis in England and Wales in 1962-81. Lancet 1984, 2(8398):330-332.

37. Boisen K, Chellakooty M, Schmidt I, Kai CM, Damgaard IN, Suomi A-M, et al. Hypospadias in

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-278-

a cohort of 1072 Danish newborn boys: prevalence and relationship to placental weight, anthropometrical measurements at birth, and reproductive hormone levels at 3 months of age. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90(7): 4041–4046.

38. Adami HO, Bergstrom R, Mohner M, Zatonski W, Storm H, Ekbom A et al. Testicular can-cer in nine northern European countries. Internat J Can 1994, 59(1):33-38.

39. Skakkebaek NE, Raipert-DeMeyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome: an increas-ingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001,16: 972-978.

40. Sharpe RM. Pathways of endocrine disruption during male sexual differentiation and mascu-linization. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006, 20(1): 91-110.

41. Molyneaux K, Wylie C. Primordial germ cell migration. Internat J Devel Biol 2004, 48:537-544.

42. Hoei-Hansen CE, Holm M, Raipert-De Meyts E, Skakkebaek NE. Histological evidence of testicular dysgenesis in contralateral biopsies from 218 patients with testicular germ cell cancer. J Pathol 2003,200:370-374.

43. Mahood IK, McKinnell C, Walker M, Hallmark N, Scott H, Fisher JS et al. Cellular origins pf testicular dysgenesis in rats exposed in utero to di(n-Butyl) phthalate. Intl J Androl 2006, Feb;29(1):148-54.

44. Mylchreest E, Wallace DG, Catley RC, Foster PM. Dose-dependent alterations in androgen-regulated male reproductive development in rats exposed to Di(n-butyl) phthalate dur-ing late gestation. Toxicol Sci 2000, 55(1): 143-151.

45. McKinnell C, Sharpe RM, Mahood K, Hallmark N, Scott H, Ivell R et al. Expression of Insulin-like factor 3 protein in the rat testis during fetal and postnatal development and in relation to cryptorchidim induced by in Utero exposure to Di (n-butyl) Phthalate. Endocr 2005, 146: 4536-4544.

46. Mortensen GK, Main KM, Anderson A-M. Determination of phthalate monoesters in hu-man breast milk, consumer milk and infant formula by tandem mass spectrometry (LC/MC/MS). Analyt Bioanalyt Chem 2005, 382(4):1084-1092.

47. Swan SH, Main KM, Lie F, Stewart SL, Kruse RL, Calafat AM, et al. Study for Future Families Research Team: Anogenital distance – a marker of fetal androgen action – is decreased in male infants following phthalate exposure during pregnancy. Environ Health Perspect 2005, 113: 1056-61

48. Sohoni P, Sumpter JP. Several environmental oestrogens are also anti-androgens. J Endocrin 1998, 158(3):327-339.

49. Garcia-Rodriguez J, Garcia-Martin M, Nogueras-Ocana M. Exposure to pesticides and cryp-torchidism: geographical evidence of a possible association. Environ Health Perspect 1996, 104(10): 1090–1095.

50. Weidner IS, Moller H, Jensen TK, Skakkebaek NE. Cryptorchidism and hypospadias in sons of gardeners and farmers. Environ Health Perspect 1998, 106(12): 793–796.

51. Pierik FH, Burdorf A, Deddens JA, Maternal and paternal risk factors for cryptorchidism and hypospadias: a case-control study in newborn boys. Environ Health Perspect 2004, 112(15): 1570–1576.

52. Gill WB, Schumacher GF, Bibbo M, Straus FH, 2nd, Schoenberg HW. Association of dieth-ylstilboesterol exposure in utero with cryptorchidism, testicular hypoplasia and semen abnormalities. J Urol 1979, 122:36-39.

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ

-279-

53. Perez-Martinez C, Garcia-Iglesias MJ, Ferreras-Estrada MC, Bravo-Morai AM, Espinosa-Alva-rez J, Escudero-Diez A. Effects of in-utero exposure to zeranol or diethylstilboesterol on morphological development of the fetal testis in mice. J Comp Pathol 1996, 114:407-418.

54. Emmen JM, McLuskey A, Adham IM, Engel W, Verhoef-Post M, Themmen AP, et al. In-volvement of insulin-like factor 3 (Insl3) in diethylstilboesterol-induced cryptorchidism. Endocrinology 2000, 141:846-849.

55. Huff DS, Fenig DM, Canning DA Abnormal germ cell development in cryptorchidism. Horm Res 2001, 55(1):11-17.

56. Huff DS, Hadziselimovic F, Snyder HM 3rd Early postnatal testicular development in cryp-torchidism. J Urol 1991, 146(2):624-626.

57. MacKinnon AE. The undescended testis. Indian J Pediatr 2005,72(5): 429-32.58. Cortes D, Thorup JM, Visfeldt J. Cryptorchidism: aspects of fertility and neoplasms. A study

including data of 1,335 consecutive boys who underwent testicular biopsy simultaneously with surgery for cryptorchidism. Horm Res 2001, 55(1): 21-27.

59. Bergh A, Soder O. Studies of cryptorchidism in experimental animal models. Acta Paediatr 2007, 96:617-621.

60. Petterson A, Richiardi L, Nordenskjold A, Kaijser M, Akre O. Age at surgery for undescend-ed testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med 2007, 356:1835-1841.

61. Lee Pa, Coughlin MT. The single testis: paternity after presentation as unilateral cryptorchid-ism. J Urol 2002, 168:1680-1682.

62. Miller KD, Coughlin MT, Lee PA. Fertility after unilateral cryptorchidism. Paternity, time to conception, pretreatment testicular location and size, hormone and sperm parameters. Horm Res 2001, 55:249-253.

63. Virtanen HE, Bjerknes R, Cortes D, Jorgensen N, Rajpert-DeMeyts E, Thorsson AV, etal. Cryptorchidism: classification, prevalence and long-term consequences. Acta Paediatr 2007, 96:611-616.

64. Nistal M, Paniagua R. Infertility in adult males with retractile testes. Fertil Steril 1984, 41(3): 395-403.

65. Davenport M, Brain C, Vandenberg C, Zappala S, Duffy P, Ransley PG, et al.The use of the hCG stimulation test in the endocrine evaluation of cryptorchidism. Br J Urol 1995, 76(6): 790-794.

66. Ogilvy-Stuart AL, Brain CE. Early assessment of ambiguous genitalia. Arch Dis Child 2004, 89(5): 401-407.

67. Kanemoto K, Hayashi Y, Kojima Y. Accuracy of ultrasonography and magnetic resonance imaging in the diagnosis of non-palpable testis. Int J Urol 2005, 12(7):668-672.

68. Weiss RM, Carter AR, Rosenfield AT. High resolution real-time ultrasonagraphy in the localization of the undescended testis. J Urol 1986, 135(5):936-938.

69. De Filippo RE, Barthold JS, Gonzalez R. The application of magnetic resonance imaging for the preoperative localization of nonpalpable testis in obese children: an alternative to laparascopy. J Urol 2000, 164(1): 154-155.

70. Esposito C, De Lucai A, Palmieri A Comparison of five different hormonal treatment proto-cols for children with cryptorchidism. Scand. J Urol Nephrol 2003, 37(3):246-249.

71. Zhou B, Hutson JM, Watts LM, Human chorionic gonadotrophin (hCG) stimulates sper-matogenesis in immature mice in vivo. J Pediatr Surg 2002,37(12): 1751-1753.

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ε. ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ