ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ((NNSCLC –SCLC)SCLC –SCLC)

ΞΕΝΟΦΩΝ ΒΑΚΑΛΗΣΞΕΝΟΦΩΝ ΒΑΚΑΛΗΣΔντής Δντής Ακτινοθεραπευτικού τμ Ακτινοθεραπευτικού τμ 401 Γενικού Στρατιωτικού 401 Γενικού Στρατιωτικού Νοσοκομείου ΑθηνώνΝοσοκομείου Αθηνών

American Cancer Society. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures–1999Cancer Facts & Figures–1999..

176.300

94.700

171.600 179.300

37.000

158.900

47.90043.700

0

50.000

100.000

150.000

200.000

Breast Colon Lung Prostate

ΣΥΧΝΟΣ, ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΣ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Incidence

Mortality

ΑκτινοθεραπείαΑκτινοθεραπεία σεσε NSCLCNSCLC

ΑκτινοθεραπείαΑκτινοθεραπεία σεσε NSCLC NSCLC

ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε αρχικά στάδια ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε προχωρημένα στάδια Συνδιασμός ΧΗΜΕΙΟ-ΑΚΘ(διαδοχική,ταυτόχρονη) ως μοναδική

θεραπεία σε προχωρημένα στάδια Προεγχειρητική ΑΚΘ σε αρχικά στάδια Προεγχειρητική ΑΚΘ σε προχωρημένα στάδια Προεγχειρητικός συνδιασμός ΧΗΜΕΙΟ-ΑΚΘ(διαδοχική,ταυτόχρονη) Μετεγχειρητική ΑΚΘ Μετεγχειρητικός συνδιασμός ΧΗΜΕΙΟ-ΑΚΘ(διαδοχική,ταυτόχρονη) Παρηγορική ΑΚΘ Προφυλακτική ΑΚΘ εγκεφάλου

Για να καταστραφούν πλήρως όγκοι Για να καταστραφούν πλήρως όγκοι μεγέθους τέτοιου που συνήθως συναντούμε μεγέθους τέτοιου που συνήθως συναντούμε στον βρογχογενή καρκίνο, στον βρογχογενή καρκίνο, απαιτούνται απαιτούνται δόσεις 80-100 δόσεις 80-100 GyGy δηλαδή δόσεις που μέχρι δηλαδή δόσεις που μέχρι πριν λίγο καιρό ήταν αδύνατον να δοθούν πριν λίγο καιρό ήταν αδύνατον να δοθούν χωρίς βλάβες των πέριξ υγιών ιστών και χωρίς βλάβες των πέριξ υγιών ιστών και καταστροφή βασικών οργάνων της καταστροφή βασικών οργάνων της περιοχής.περιοχής.

ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε αρχικά στάδια

ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε αρχικά στάδια 3D CONFORMAL

ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΟΣ Στάδιο Ι-ΙΙ Όγκοι <3 εκ 65 Gy και άνω Duke (IJROBP 1998) 5ετης επιβίωση 32% με αύξηση δόσης άνω των

80 Gy 3D conformal MD Anderson (IJROBP 2006) 3D conformal 5ετης επιβίωση 36% 5ετης τοπικός έλεγχος 77% δόση έως 90 Gy

Ασθενείς με νόσο μικρού σταδίου, ανεγχείρητοι για άλλους ιατρικούς λόγους

ΕΞΩΚΡΑΝΙΑΚΗ ΣΤΕΡΕΟΤΑΚΤΙΚΗ (SBRT) Αύξηση βιολογικής δραστικότητας ακτινοθεραπείας 60 Gy 3-5 fx (12-30 Gy/fx) Bιολογικό ισοδύναμο 100 Gy ΗΠΑ ιατρικά ανεγχείρητα τοπικός έλεγχος 95% στα δύο έτη Όχι για κεντρικές βλάβες RTOG L-0236 φάση ΙΙ Τ1,Τ2<5εκΝΟΜΟ 60 Gy/3 1,5-2εβδ

ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε αρχικά στάδια SBRT

SBRT – Παράδειγμα-T2 N0-CR με ριζική ΑΚΘ

Η κίνηση δεν είναι πιά πρόβλημα

Αναπνοή - Εκπνοή

Technology can be Dangerous!

ΕΞΩΚΡΑΝΙΑΚΗ ΣΤΕΡΕΟΤΑΚΤΙΚΗ (SBRT) Μικρά πεδία Αποφυγή προφυλακτικής ακτινοβόλησης λεμφαδένων Μικρή δόση στον οισοφάγο Όχι για κεντρικές βλάβες

ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε αρχικά στάδια SBRT

ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε προχωρημένα στάδια

Standard θεραπεία την δεκαετία του 1990 Είναι ανεπαρκής Μόνο σε ασθενείς που δεν μπορούν να

λάβουν Χημειοθεραπεία

Early randomized trial: RT vs. Placebo (Roswit 1968) modest but significant survival benefit (18 vs. 14% at 1 year)

RT alone: MS 10mts.5y-OS 5%

18

Radiation Therapy (RT) vs Chemotherapy-RT in Radiation Therapy (RT) vs Chemotherapy-RT in Unresectable Stage III NSCLC – The “Dillman” TrialUnresectable Stage III NSCLC – The “Dillman” Trial

1.0 -

0.8 -

0.6 -

0.4 -

0.2 -

0 -

Pro

po

rtio

n

Months0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

155Total

P =.010613.7478CT/RT

DF = 19.5677RT only

Chi2 6.5371Median SurvivalNStratum

Dillman RO et al. N Engl J Med. 1990;323:940-945.

Chemoradiation Vs. R/T alone for unresectable NSCLC

RTOG 88-08 Sequentially chemoradiation therapy C/T regimens: CDDP 100 D1, 29 VBL D1,8,15,22,29 R/T 60Gy since D50

Sequentially R/T alone P-value

Median S.V(M) 13.2 11.4 0.04

5-yrs S.V 8% 5% 0.04

NSCLC Collaborative Group 1995

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0Radiotherapy plus

chemotherapy betterRadiotherapy (control)

better

Buenos AiresBrusselsFLCSG 2EssenSLCSGCEBI 138WSLCRG/FIPerugiaCALGB 8433EORTC 08842SWOG 8300aSWOG 8300b

Subtotal

p=0.005

RTOG(73-01) 40Gy 50Gy 60Gy

Response rate (CR+PR)

48% 53% 56%

Local failure 44-49% 39% 33%

ΑΥΞΗΣΗ ΔΟΣΗΣ – ΤΟΠΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε προχωρημένα στάδια

Optimizing Radiotherapy High Dose Approaches

Group RT Dose Median Sv

RTOG 9410 63 Gy 17.1 mos

RTOG 0117* 74 Gy 21.6 mos

NCCTG N0028* 74 Gy 37 mos

CALGB 30105* 74 Gy 24.6 mos

North Carolina* 74 Gy 24 mos

* Low dose weekly chemo/RT

Optimizing Radiotherapy Involved Volume Approaches

Issues:1. STDF: Can not deliver High Dose RTIncreased Pneumonitis, Esophagitis2. IF: Need reliably defined target ( T1/2, T3/4 ?)ImmobilizationRisk of not treating LN may be too high !3. We need a prospective trial comparing STDF vs. IF

Tumor =

50 Gy

63 Gy

STDF

Tumor

50 Gy

63 +Gy

IF

Optimizing Radiotherapy Involved Volume Approaches

Tumor

50Gy

60-64Gy

Tumor50Gy

68-74Gy

STDF IF

Stage III NSCLC: ChemoChemo/RT (200 patients randomized)

2 yr LF 1yr OS 2 yr OS 3 yr OS

ENI 49 59.7 25.6 19.2

IFRT 41 67.2 38.7 27.3

P = 0.048Yuan , ASCO 2006, Abstract # 7044

A Randomized Phase III Comparison of Standard Dose (64 Gy) vs High-Dose Conformal Radiotherapy (74 Gy) with Concurrent Consolidation Carboplatin/Paclitaxel in Patients with Stage IIIA/B NSCLC

Participating GroupsRTOG 0617NCCTGCALGBECOG?

Optimizing Radiotherapy High Dose Approaches

STD Dose

Tumor64 cGy

High Dose

Tumor74 cGy

VS

Accrual target is 512 patients Target accrual of 9 pts/month = 56 mos Estimated MS for control arm = 17.1 mos vs 24 mos for experimental arm

Μια ακόμα προσπάθεια για αύξηση της αποτελεσματικότητας της Α/Θ στον ΜΜΚΠ ήταν η χρήση άλλων σχημάτων κλασματοποίησης της δόσης όγκου.

CHART(continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy)

Διαφορά στην επιβίωση: 9% στην 3ετία Βασίζεται στην ιδέα της καταπολέμησης του

επαναπληθυσμού του όγκου μικραίνοντας πολύ το συνολικό διάστημα της θεραπείας.

Υπερκλασματοποιημένη Α/Θ

CHART versus convetional radiotherapy in NSCLCL (Μελέτη φάσης ΙΙΙ)Saunders MI,563 ασθενείς, 1999

Α/Θ 3ετής επιβίωση

CHART( 54 Gy/3 fr/1,5 Gy)

29%

TD=60 Gy/30 fr 20%

Radiotherapy for Stage III NSCLC

Altered Fractionation Schedules

CHART (Saunders 1997,1999):

2y-survival 29% vs. 20%Severe dysphagia 19% vs. 3%

ECOG 2597 (Belani 2005):

No statistical significance reached

Central Cancer Treatment Group (Schild 2002):

No statistical significance in terms of TTP, OS, Toxicities

Συμπεράσματα της RTOG 73-01

75% έως 80% των ασθενών αναπτύσσουν απομακρυσμένες μεταστάσεις.

Συνδυασμένη Χ/Θ-Α/ΘΣυνδυασμένη Χ/Θ-Α/Θ :θεραπεία :θεραπεία εκλογής του τοπικά προχωρημένου εκλογής του τοπικά προχωρημένου ανεγχείρητου ΜΜΚΠ.ανεγχείρητου ΜΜΚΠ.

RT-Planning – Defining the GTV

Knowledge of anatomyLN levels(American College of Surgeons)

RT-Planning – Defining the GTV

Integrating PET

Value of PET for PT: Atelectasis – reduction of irradiated volume

Value of PET for LN staging: Sensitivity 79% Specificity 91% Negative predictive value 95% Positive predictive value 80% (hot spots still require verification)

Value of PET for Metastases: metastases detected in10-15% of surgical candidates

RT-Planning – Defining the GTV

Impact of PET on RT planning

PTV increased in 64% (detected nodes) decreased in 36% (exclusion of atelectasis) (Erdi 2002)

Average reduction of PTV by 29%Average reduction of V20 by 27% (Vanuytsel 2000)

Interobserver variability reduced: mean ratio of GTV without PET: 2.31 mean ratio of GTV with PET: 1.56 (Caldwell 2001)

RT-Planning – Defining the GTV

Impact of PET: Atelectasis

RT-Planning – Defining the GTV

Impact of PET: PTV

RT-Planning – Defining the GTV

PET είναι πολύ χρήσιμο εργαλείο για το σχεδιασμό της Ακτινοθεραπείας

Γίνονται νεότερες μελέτες για το αν ο ακριβέστερος σχεδιασμός της ΑΚΘ με τη βοήθεια του PET μεταφραστεί σε αυξημένη επιβίωση

RT-Planning – Defining the CTV

2. Subclinical lymph nodes (ENI)

From large ....

“Old“ Standard … (Perez 1997)

RT-Planning – Defining the CTV

2. Subclinical lymph nodes (ENI)

.... to small !

…“New“ Trend (IMRT 2007)

RT-Planning – Defining the PTV

Reducing respiration induced errors:

Size of movement dependent on: - tumour location in the lung - fixation to adjacent structures - lung capacity and oxygenation

- patient fixation and anxiety

Average movement in normal breathing: - Upper lobe 0 - 0.5cm - Lower lobe 1.5 - 4.0cm - Middle lobe 0.5 - 2.5cm - Hilum 1.0 - 1.5cm

Steppenwoolde 2004

ΑΚΘ ως μοναδική θεραπεία σε προχωρημένα στάδια

Οι νέες τεχνικές όπως IMRT μπορούν να δώσουν καλύτερα αποτελέσματα μόνο αν λαμβάνουν υπ’όψη τους και την κίνηση του πνεύμονα με την αναπνοή

δηλ με την τεχνική IGRT

Στάδιο ΙΙΙΑ/ΙΙΙΒ Συνδυασμός ακτινοθεραπείας/χημειοθεραπείας ECOG 0-1,<5% απώλεια βάρους Ταυτόχρονη καλύτερη από διαδοχική (Furuse, RTOG

94-10, GLOT-GFPC) 60-66 Gy Μείωση ρίσκου θανάτου κατά 14% στα δύο έτη, αύξηση

της διάμεσης επιβίωσης 17 μήνες έναντι 15.6, αύξηση βαθμού ΙΙΙ οισοφαγίτιδας >20%

Cochrane Review Oct 2004

Συνδιασμός ΧΗΜΕΙΟ-ΑΚΘ(διαδοχική,ταυτόχρονη) ως μόνη θεραπεία σε προχωρημένα στάδια

5

7

9

11

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

1980's 1990's 2000's 2010's

me

dia

n s

urv

iva

l

CALBG

Finsih

IGR

NCCTG

WJLCG

GLOT

CZECHLAMP

RTOG 9410

MUNICH

ECOG 2597

HDChemo/RT

HD Biological/RT

HD/Chemo/Biol/RT

Survival Improvement with Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC Since 1980–2010

??

+PCI+PCI

Combined Modality in Stage III NSCLC

Meta-analyses evaluating optimal chemoRT strategy

Strategy#

trial

#

pts

Absolute

Benefit @

3 yrs (%)

HR for survival (95 % CI)

p

Seq

ChemoRT vs

RT alone

22 383

9

2.60.88

(0.92-

0.94)

0.0001

Conc

ChemoRT vs

RT alone

16 291

0

3.20.88

(0.81-

0.95)

0.0008

Conc

ChemoRT vs

Seq

ChemoRT

6 119

9

6.6

0.83

(0.73-

0.94)

0.0026

Rolland E et al. J Thor Oncol 2 (8): S309, 2007, abstract

Auperin A et al. J Thor Oncol 2 (8): S310, 2007, abstract

Survival Comparison Between Sequential and

Concurrent Chemoradiation Therapy

10

12

14

16

18

20

22

24

Sequential Concurrent

Med

ian

Su

rviv

al

WJLCG

GLOT

CZECH

LAMP

RTOG 9410

BROCAT

14 (n=716)

17 (n=709)

P < 0.05 (Kruskal-Wallis Test)

Take Home Message

“Concurrent treatment is better and feasible”

Advances in RT planning & delivery

3D CRT PET PET-CT

Cone-beam CT

4DCT

Impact of V20 on toxicity & survival

SWOG 0023 analysis (Gaspar L. 2006)

V20 ≤35% V20 >35%

Radiation pneumonitis ≥ Grade 3

4 % 10 %

Median survival

24 mo 12 mo

Impact of V5 on toxicity after CT-RT

Relative volumes of lung receiving more than a threshold dose of 5 Gy (rV5) was the

most significant factor associated with treatment-related pneumonitis.

1-year actuarial incidences of G≥3 pneumonitis in group V5 ≤42% = 3%

And in group V5 >42% = 38% respectively (p = 0.001).

223 patients treated with concurrent CT-RT at MDAH (Wang S, 2007)

Individualised approach to CT-RT

Stage III NSCLC

V20 <35% V20 = 36-42% V20 >42%

• Concurrent CT-RT if possible• Gating to reduce V20,V5

• (? treat post-CT volumes)

• Sequential CT-RT• Gating to reduce V20

• Reduce dose• Treat post-CT volumes

• Concurrent CT-RT • Gating to reduce V5

Treatment paradigm applied at VUmc, Amsterdam

Gating and IMRT for lung cancer

Reduce toxicity of CT-RT ?

Enable more patients to undergo CT-RT ??

Gating IMRT

Reduces V5 Increases V5

(Yom, in press)

4D treatment planning systems essential for

evaluating benefits of both approaches

Radiation beam ‘on’

4DCT based respiration-gated RT

Treatment beam fixed in space and gated to turn on only when the target (or surrogate signal) comes into the pre-planned area

Ο συνδυασμός εισαγωγικής Χ/Θ και σύγχρονης Χ/Θ-Α/Θ δεν έχει αποδειχθεί ότι υπερτερεί έναντι μόνον της σύγχρονης Χ/Θ-Α/Θ στη θεραπεία του ανεγχείρητου ΜΜΚΠ.

Εισαγωγική Χ/Θ και σύγχρονη Χ/Θ-Α/Θ;

Εισαγωγική Χ/Θ και σύγχρονη Χ/Θ-Α/Θ;

Στάδιο ΙΙΙΑ εγχειρήσιμο INT 0139- PE, 45Gy ακολουθεί εγχείρηση ή Χ/Θ/Α/Θ

δεν έδειξε διαφορά στην επιβίωση

EORTC 08941 3κύκλοι Χ/Θ ακολουθεί εγχείρηση η ακτινοθεραπεία - χωρίς διαφορά στην επιβίωση

Χρειάζεται η ακτινοθεραπεία στην εισαγωγική θεραπεία? RTOG 0412/SWOG 0332 induction chemotherapy

(CDDP, Docetaxel) with or without RT for IIIA N2 non bulky

55

Resection if no progression, then PE x 2 (n = 202)

Complete chemoradiotherapy to 61 Gy with PE x 2 (n = 194)

INDUCTION CHEMORADIOTHERAPY

Cisplatin 50 mg/m2 IV days 1, 8, 29, 36 + etoposide 50 mg/m2 IV days 1–5, 29–33 (PE) +

RT to 45 Gy starting day 1

Albain KS, et al. J Clin Oncol. 2005;23:16S. Abstract 7014.

10.5

22.2

12.8

23.6

0

5

10

15

20

25

Median PFS Median OS

Mo

nth

s

CT/RT/S CT/RT

P = .017HR 0.77 (0.62–0.96)

P = .24HR 0.87 (0.70–1.10)

5-y PFS22.4% 11.1%

5-y OS27.2% 20.3%

Phase III Trial of Chemoradiation ± Surgery in Phase III Trial of Chemoradiation ± Surgery in Stage IIIA pN2 Patients (INT 0139)Stage IIIA pN2 Patients (INT 0139)

Ov

era

ll S

urv

iva

l (%

)O

ve

rall

Su

rviv

al (

%)

00

2525

5050

7575

100100

Months from RandomizationMonths from Randomization0 1212 2424 3636 4848 6060

//////

//// // // // // // // // ////// // // //

// // // // //

PP = .002 = .002

CT/RT/SCT/RT/S 57/9057/90CT/RTCT/RT 74/9074/90

Deceased/TotalDeceased/Total

Median survival Median survival 34 mo 22 mo34 mo 22 mo5-y OS 5-y OS 36% 18% 36% 18%

CT/RT/SCT/RT/S CT/RTCT/RT

CT/RT/SCT/RT/S

CT/RTCT/RT

Albain KS, et al. J Clin Oncol. 2005;23:16S. Abstract 7014. Courtesy of Dr. K. Albain.

INT 0139: Overall Survival of the Lobectomy Subset vs Matched CT/RT Subset

Take Home Message

Induction chemotherapy does not improves OS and

PFS

PANCOAST Προεγχειρητική

χημειοθεραπεία/ακτινοθεραπεία 45 Gy pCR 65% 2ετης επιβίωση 55% 4ετης επιβίωση 40%

Εισαγωγική Χ/Θ-Α/Θ + Εγχείρηση στους όγκους Pancoast

Ετος Μελέτη Στάδιο Εγχ. Ασθενείς pCR 3ετής επιβίωση

2007 SWOG 9416

T3-T4 N0-1 80% 116 56% 50%

44%(5ετής)

2002 Wright Cameron D.(Massachusetts G.H.)

IIIA(N0) 93% 35 87% 84%(4)

Μετεγχειρητική ΑΚΘ

PORT metanalysis 1998 δεν έδειξε όφελος για στάδιο Ι,ΙΙ ΝΟ-Ν1,Τ3ΝΟΜΟ

ANITA, IALT δόθηκε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία ειδικά σε Ν2 ασθενείς

Lally JCO July 2006 όφελος με μετεγχειρητική για ασθενείς Ν2 (27 vs. 20%)

Postoperative Radiation Therapy

9 randomized trials, 2128 P’t, NSCLC S + PORT (1056 p’t) Vs S (661) Median follow-up 3.9 yrs

21% increase in the risk of death after 2 yrs decreased OS 48% vs. 55% (↓7%)

Adverse effect especial in stage I & II, little or no LN Stage III, N2: no increased in the risk of death (Lancet July 1998)

Postoperative RT 30–60 Gy; diverse planning Survival data on 2128 patients

– PORT 21% increase in risk of death

PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet. 1998;352:257-263, with permission from Elsevier.

Postoperative Radiation Therapy in NSCLC Systematic Review and Meta-analysis of 9 Randomized Controlled Studies

Hazard ratioTrial PORT No PORT O-E Variance

Belgium 88/98 80/104 16.04 40.67LCSG 773 84/110 81/120 4.77 41.02CAMS 83/153 100/164 1.07 44.88Lille 59/81 45/82 10.87 25.66EORTC 08861 26/52 20/54 5.53 11.20MRC LU11 116/154 123/154 -2.48 59.39GETCB 04CB86 69/99 59/90 4.95 31.59Slovenia 30/35 33/39 -2.56 15.63GETCB 05CB88 152/274 120/265 25.13 67.08Total 707/1056 661/1072 63.33 337.12

No. Events/No. Entered

Hazard ratio = 1.21P = .001

PORT better No PORT better0 0.5 1.0 1.5 2.0

N = 7465; Hazard ratio (HR) <1 = improved overall survival.

Lally BE, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2998-3006. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

PORT for Stage II or III NSCLC (SEER Database)

Conclusion

In a population-based cohort, PORT use is associated with an increase in survival in patients with N2 nodal disease but not in patients with N1 and N0 nodal disease.

Multivariate Analysis

Overall Survival Disease-Specific Survival

HR 95% Cl P HR 95% Cl P

1.176 1.005–1.376 .0435 1.361 1.134–1.633 .00091.00 (Ref) 1.00 (Ref)

1.097 1.015–1.186 .0196 1.082 0.990–1.182 .08221.00 (Ref) 1.00 (Ref)

0.855 0.762–0.959 .0077 0.850 0.748–0.967 .01331.00 (Ref) 1.00 (Ref)

Nodal Stage

N0 Radiotherapy Observation

N1

Radiotherapy Observation

N2

Radiotherapy Observation

ANITA: 5-Year Survival According to Nodal Status and Treatment Treatment N0 N1 N2

Observation 62.3% 31.4% 16.6% PORT 43.8% 42.6% 21.3% Chemo 59.7% 56.3% 34.0% CT + PORT 44.4% 40.0% 47.4%

Meta-ανάλυση (Pignon, ASCO 2006) ALPI,ANITA,BLT,IALT,JBR10 Πλήρης αφαίρεση του όγκου-

μετεγχειρητική Χ/Θ με βάση την πλατίνα Βελτίωση της επιβίωσης - 5% στην 5ετία Μεγαλύτερο όφελος σε ασθενείς σταδίων

ΙΙ και ΙΙΙ

ΜΕΤΕΓΧ. ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Stage 1 or 2

No ↑OS to CT/RT in 3 PRCT:

1. Keller et al, NEJM, 2000

2. LCSG, JCO, 1988

3. Dautzenberg, Cancer, 1995

ADJUVANT CT/RT

Μετεγχειρητική ΑΚΘ Stage I + II NSCLC

54Gy after R1-Resection to the bronchial stump

60-66Gy after R2-Resection

No postoperative RT after R0-Resection

Take Home Message

Σε ασθενείς που έχουν χειρουργηθεί και υπάρχουν θετικά όρια εκτομής η νόσος πολύ κοντά στα χείλη εκτομής(<0.5 cm).

Σε ασθενείς με λεμφαδενικές μεταστάσεις N2 στο μεσοθωράκιο.

ΕΝΔΕΙΞΗ ΜΕΤΕΓΧ. ΑΚΘ

Παρηγορική ΑΚΘ

% βήχας 48 αιμόπτυση 81 θωρακικό άλγος 58

Ανακουφίζει

Ball et al, Br J Cancer 1997; 75: 690

Σύνδρομο άνω κοίλης Αποτελεί επείγον ογκολογικό πρόβλημα. TD= 30-45 Gy με αρχικά μεγάλη ημερήσια δόση (4

Gy) που στη συνέχεια ελαττώνεται (2 Gy).

ΑκτινοθεραπείαΑκτινοθεραπεία σεσε SCLCSCLC

Staging of small cell lung cancer

Limited disease (within a tolerable radiation field)

Extensive disease (distant metastases)

SCLCMedian

OS untreat

ed

Median OS

treated

OS= 2 years

5 year- surviv

al

ES-SCL

C2 mo

8-13 mo

< 5% 1.6%

LS-SCL

C3-4 mo

15-20 mo

20-40% 12%

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ-ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ

Ταυτόχρονη έναντι διαδοχική/πρώιμη έναντι όψιμη JCOG ταυτόχρονη με EP αύξηση επιβίωσης JCO 2002 NCIC Murray JCO 2002 2ος κύκλος>6ος

Fried JCO 2004 πρώιμη /ταυτόχρονη μικρή, αλλά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση

Ακτινοθεραπεία θωρακική βελτίωσε 2ετη επιβίωση κατά 5-7% και μείωσε τοπική υποτροπή κατά 25-30% (Pignon NEJM 1992, Wayne JCO 1992)

A meta-analysis of thoracic RT in LD-SCLC

12 phase III studies

Pignon et al NEJM 1992

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ-ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ

Ταυτόχρονη έναντι διαδοχική/πρώιμη έναντι όψιμη

JCOG ταυτόχρονη με EP αύξηση επιβίωσης JCO 2002 NCIC Murray JCO 2002 2ος κύκλος>6ος

Fried JCO 2004 πρώιμη /ταυτόχρονη μικρή, αλλά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση

Ακτινοθεραπεία θωρακική βελτίωσε 2ετη επιβίωση κατά 5-7% και μείωσε τοπική υποτροπή κατά 25-30% (Pignon NEJM 1992, Wayne JCO 1992)

The NCI-C trial

1985-1988: 332 patients were randomized CAV/EP alternating chemo with TRT at cycle # 2 vs. TRT at cycle # 6PCI for CR pts at end of therapy (25 Gy in 10 fx)308 were eligible; Median follow-up: 5 years

Early TRT Late TRT p PFS (mo)15.4 11.8 0.036 OS (mo)21.2 16 0.008 S (5 yrs)20% 11% 0.006 Brain rec18% 28% 0.04

1985-1988: 332 patients were randomized CAV/EP alternating chemo with TRT at cycle # 2 vs. TRT at cycle # 6PCI for CR pts at end of therapy (25 Gy in 10 fx)308 were eligible; Median follow-up: 5 years

Early TRT Late TRT p PFS (mo)15.4 11.8 0.036 OS (mo)21.2 16 0.008 S (5 yrs)20% 11% 0.006 Brain rec18% 28% 0.04

Murray N et al. J Clin Onc; 1993

The Japan Clinical Oncology Group Study

Takada M et al. J Clin Onc; 2002

1991-1995: 231 patients were randomized EP chemotherapy x 4 cycles with TRT at cycle #1 vs. TRT after cycle # 4PCI for CR pts at end of therapy (24 Gy @ 1.5 Gy

bid)228 were eligible; Median follow-up: --

Early TRT Late TRT p OS (mo)27.2 19.7 0.09 S (5 yrs)23.7% 18.3% 0.09 Brain rec19% 27% 0.16

1991-1995: 231 patients were randomized EP chemotherapy x 4 cycles with TRT at cycle #1 vs. TRT after cycle # 4PCI for CR pts at end of therapy (24 Gy @ 1.5 Gy

bid)228 were eligible; Median follow-up: --

Early TRT Late TRT p OS (mo)27.2 19.7 0.09 S (5 yrs)23.7% 18.3% 0.09 Brain rec19% 27% 0.16

Early vs Late Radiotherapy for LD SCLC. Meta analysis 2-3 Years Survival Rate

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ-ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ

Ταυτόχρονη έναντι διαδοχική/πρώιμη έναντι όψιμη

JCOG ταυτόχρονη με EP αύξηση επιβίωσης JCO 2002 NCIC Murray JCO 2002 2ος κύκλος>6ος

Fried JCO 2004 πρώιμη /ταυτόχρονη μικρή, αλλά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση

Ακτινοθεραπεία θωρακική βελτίωσε 2ετη επιβίωση κατά 5-7% και μείωσε τοπική υποτροπή κατά 25-30% (Pignon NEJM 1992, Wayne JCO 1992)

Takada M et al. J Clin Onc; 2002

Sequence of Irradiation and Chemotherapy

Goto et al.(ASCO 1999)

Concurrent Sequentially

Cisplatin 80 D1 +

VP 16 100 D1-3

q4w x 4 q3w x 4

1.5Gy bid (45Gy/3wks) C/T + TRT R/T follow C/T x IV

Response 97.4% 90.4%

Median S.V (M) 27.2 19.5

2-yrs S.V 55.3%

(P = 0.057)

35.4%

3yrs S.V 30.9% 20.7%

Accelerated Vs Conventional R/T

(NEJM Jan 1999)

Intergroup 0096 Accelerated R/T Conventional R/T P value

Regimens of C/T CCRT(CDDP 60 D1 +VP-16 120 D1-3 Q3W) X VI

CCRT(CDDP 60 D1 + VP-16 120 D1-3 Q3W) X VI

Regimens of R/T 1.5Gy bid (45Gy/3wk) 1.8Gy qd (45Gy/5wk)

Median S.V(M) 29 23

2yrs S.V 47% 41% 0.04

5yrs S.V 26% 16% 0.04

Esophagitis (Gr.3) 27% 11% 0.001

•Risk of acute high-grade esophagitis associated with a length of irradiated organ of >10 cm

•Risk of late toxicity associated with >50 Gy delivered to >32% of the esophageal volume.

•Use of involved-fields significantly reduces the length of irradiated esophagus.

Risk of radiation esophagitis with CT-RT

(refs Choi 99; Hirota 01; Rusch 01; Senan 02; Vokes 02)

SCLC ED

PCI PCI σεσε SCLC SCLC

SCLC – Πλήρης ΑνταπόκρισηΚλινικές Μελέτες

N Engl J Med 1999;341:476-84

Μετα-ανάλυση• 7 μελέτες PCI vs no PCI

• 987 ασθενείς• Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Επιβίωση

Συχνότητα εγκεφαλικών μεταστάσεων στα 3 έτηNo PCI: 58.6%PCI: 33.3%

Απόλυτη μείωση συχνότητας εγκεφαλικών μεταστάσεων κατά 25.3%

SCLC – Πλήρης ΑνταπόκρισηN Engl J Med 1999;341:476-84N Engl J Med 1999;341:476-84

3ετής ΕπιβίωσηNo PCI: 15.3%PCI: 20.7%

Απόλυτη αύξηση της επιβίωσης κατά 5.4%

SCLC – Πλήρης ΑνταπόκρισηN Engl J Med 1999;341:476-84N Engl J Med 1999;341:476-84

BMC Cancer (2001) 1:5

Μετα-ανάλυση• 12 μελέτες PCI vs no PCI (1977-1998)

• 1547 ασθενείς• Ιδιαίτερη έμφαση στην τοξικότητα της PCI

SCLC – Πλήρης ΑνταπόκρισηΚλινικές Μελέτες

SCLC

Μείωση Τοξικότητας PCI

PCI μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας 2 εβδομάδες μετά

Μικρότερα ημερήσια κλάσματα ακτινοθεραπείας

Καθημερινά όλα τα πεδία ακτινοθεραπείας

SCLC Εκτεταμένη Νόσος

N Engl J Med 2007;357:664-72.

• Μελέτη φάσης III• 246 ασθενείς (143 PCI vs 143 no PCI)• Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Χρόνος μέχρι την εμφάνιση εγκεφαλικών μεταστάσεων

SCLC Εκτεταμένη ΝόσοςN Engl J Med 2007;357:664-72

Συχνότητα Συμπτωματικών Εγκεφαλικών Μεταστάσεων στους 12 μήνες

PCI: 14.6%No PCI: 40.4%

Απόλυτη μείωση συχνότητας εγκεφαλικώνμεταστάσεωνκατά 25.8%

SCLC Εκτεταμένη ΝόσοςN Engl J Med 2007;357:664-72

Ολική Επιβίωση

Μέση ΕπιβίωσηPCI: 6.7 μήνεςNo PCI: 5.4 μήνες

αύξηση επιβίωσης 1 έτους από 13.3% σε 27.1

SCLC - Συμπεράσματα

PCI PCI σεσε NSCLC NSCLC

ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

Υψηλή επίπτωση εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (στάδιο ΙΙΙ)

50% των ασθενών 15-30% πρώτη εκδήλωση υποτροπής, 11% μόνη μεταστατική εστία

46% εμφανίζονται τις πρώτες 16 εβδομάδες και 83% μέσα σε 12 μήνες (Gaspar-SWOG data base)

Komaki R et al / Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:263-267, 1998

NSCLC Ποιοι μπορεί να ωφεληθούν από την PCI ?Ασθενείς σταδίου ΙΙΙ με μεγάλη επιβίωση

Brain 18% 15% 9% 6%

Μέση επιβίωση (μήνες) 12.6 8.3 6.2 3.3Μέση επιβίωση (μήνες) 12.6 8.3 6.2 3.3

LA-NSCLCΠόσο συχνές είναι οι εγκεφαλικές υποτροπές ?

LA-NSCLCΤυχαιοποιημένες Μελέτες

Τοξικότητα: Δύο μελέτες αναφέρουν απουσία απώτερης τοξικότητας (RTOG, MD Anderson)H RTOG αναφέρει ως μοναδική οξεία παρενέργεια την αλωπεκία. Η SWOG δεν περιγράφει καμία σημαντική τοξικότητα.

Ποιότητα Ζωής: Καμία μελέτη δεν μέτρησε την ποιότητα ζωής

LA-NSCLCΥπό Εξέλιξη Τυχαιοποιημένη ΜελέτηRTOG L-0214

A Phase III Comparison ofProphylactic Cranial Irradiation inPatients with Locally Advanced

Non-Small Cell Lung Cancer

RTOG L-0214Σχεδιασμός

CR, PR ή Σταθερή Νόσος μετά την

ολοκλήρωση ριζικής θεραπείας για NSCLC

σταδίου ΙΙΙΑ & ΙΙΙΒ

ΔΙΑΣΤΡΩΜΑΤΩΣΗ

1. Ιστολογικός τύπος

2. Στάδιο

3. Θεραπεία

ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ

Σκέλος 1PCI: 2 Gy/fr 15 ΣυνεδρίεςΣυνολική Δόση30 Gy

Σκέλος 2Παρακολούθηση

ΔιαστρωμάτωσηΙστολογικός τύπος: Πλακώδες vs Μη ΠλακώδεςΣτάδιο: ΙΙΙΑ vs IIIBΘεραπεία: Χειρουργείο vs Όχι Χειρουργείο

RTOG L-0214

Έναρξη από 2003

>1000 ασθενείς

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Επιβίωση

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Τοξικότητα PCI Επίδραση PCI στην Ποιότητα Ζωής Συχνότητα Εγκεφαλικών Μεταστάσεων

ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ PCI μειώνει εγκεφαλικές μεταστάσεις είναι

καλά ανεκτή και ασφαλής αλλά δεν έχει δείξει αύξηση της επιβίωσης

PCI παραμένει πειραματική θεραπεία και δεν θα πρέπει να δίδεται εκτός πρωτοκόλλου

ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

ΠΟΙΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΟΦΕΛΟΥΝΤΑΙ ?

ασθενείς με Ν2-3 νόσο <60 ετών μη πλακώδες καλό performance status που έλαβαν

θεραπεία με ακτινοθεραπεία /χημειοθεραπεία στάδιο ΙΙΙΑ/ΙΙΙΒ με ή χωρίς εγχείρηση

1 in 5 smokers will develop lung cancer

> 90% of lung cancer cases are related to smoking prevention is key

it’s never too late to quit before middle age, ↓ risk ~ risk of non-

smoker by 50 years old, ↓ risk by 50%

Burns, D. Lung Cancer 2003: 41,S3:S18-9

Η ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΕΡΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ